甲状腺癌在2型糖尿病患者中患病情况及相关因素分析

曾幸，刘慧霞，萧梅芳，刘波，廖洁，张佳妮

（中南大学湘雅医院 1.老年内分泌科 2.健康管理中心，湖南 长沙 410008）

甲状腺癌（thyroid cancer，TC）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，约占所有内分泌恶性肿瘤的95%[1]。我国国家癌症中心2017年全国癌症数据显示，TC位居全国恶性肿瘤发病率的第7位，为女性恶性肿瘤发病率的第4位，尤其在15～44岁女性群体中，TC已成为仅次于乳腺癌的第二大癌症。糖尿病（diabetes mellitus，DM）是常见的内分泌代谢性疾病，目前已成为威胁人类健康的主要慢性疾病之一。TC和DM都属于内分泌代谢异常疾病，越来越多的研究发现，DM与多种恶性肿瘤的发生发展相关，例如：肝癌[2]、胰腺癌[3]、子宫内膜癌、结直肠癌[4]、胃癌[5-6]、乳腺癌、肾癌、膀胱癌及非霍奇金淋巴瘤[7-8]等。近年关于DM和TC关联的研究逐渐增多，但相关研究出现了不一致的结论[9-10]；根据甲状腺超声影像报告和数据系统（thyroid imaging reporting and data system，TIRADS），2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者不同TI-RADS分级甲状腺结节病理确诊为TC的百分率情况尚无报导。本文旨在探讨T2DM患者TC患病率情况并分析相关因素，并对比分析不同TI-RADS分级甲状腺结节病理确诊为TC在T2DM患者和普通人群的发病情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择湘雅医院老年内分泌科2016年6月—2018年12月期间住院的1662例T2DM患者为研究对象，其中男836例，年龄17～81岁，平均（54.01±11.40）岁；女826例，年龄15～78岁，平均（53.38±11.04）岁。将同期该院健康管理中心行健康体检且临床检验排除T2DM的体检者604例作为对照组，其中男306例，年龄18～80岁，平均（53.95±9.78）岁；女298例，年龄19～77岁，平均（53.12±11.22）岁。两组患者性别构成比、年龄之间差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究指标和方法

⑴一般资料：年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）。⑵血液检验指标：空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG）、餐后2 h血糖（postprandial blood glucose，PBG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）；促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）；甘油三酯（triglyceride，TG）、胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）；甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、细胞角蛋白19片段（cell keratin 19 fragment，CK-19）、神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）。⑶甲状腺B超及TI-RADS分级结果：均根据本院影像科专科医师所发甲状腺B超报告。⑷所有TC的诊断均根据甲状腺结节穿刺或手术标本病理结果确诊。

1.3 诊断标准

T2DM的诊断根据世界卫生组织1999年诊断标准[11]。TC的诊断符合细针穿刺或手术病理活检结果。甲状腺结节分类标准符合TI-RADS分级[12]。T2DM合并TC：同时满足T2DM的诊断标准及TC的诊断标准。排除标准：⑴继发性糖尿病或应激性血糖升高以及糖皮质激素等药物所致的血糖升高；⑵严重心、肺、肝、肾功能不全的患者。

1.4 统计学处理

所有数据应用SPSS 17.0统计软件进行分析。计量资料采用t检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 T2DM组与对照组TC患病率比较

T2DM组TC 124例，TC总患病率为7.46%，其中男57例（46.0%），女67例（54.0%）；≥45岁TC96例（77.4%），＜45岁T 28例（22.6%）。对照组TC8例，TC总患病率为1.32%，其中男3例（37.5%），女5例（62.5%）；≥45岁5例（62.5%），＜45岁3例（37.5%）。T2DM组TC患病率明显高于对照组，且两组均表现为女性TC患病率高于男性，≥45岁者TC患病率高于＜45岁者（均P＜0.05）（表1）。

表1 T2DM组与对照组TC患病率情况[n（%）]Table 1 TC prevalence rates in patients in T2DM group and control group[n(%)]

2.2 T2DM组与对照组不同TI-RADS分级甲状腺结节TC比例

T2DM组和对照组TI-RADS 4a、4b结节病理确诊为TC者分别为56.6%、64.7%和42.9%、50.0%，两组中TI-RADS 4c结节分别有6例（6/6）和1例（1/1）。因对照组例数过少，无法行有效统计分析（表2）。

表2 T2DM组和对照组不同TI-RADS分级TC比例Table 2 Percentages of TC of different TI-RADS grades in T2DM group and control group

2.3 T2DM组中并TC与无TC患者相关指标比较

T2DM组中，并TC患者BMI、FBG、PBG、HbA1c、TG、TSH、CK-19、NSE均高于无TC者，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；并TC患者与无TC患者FT3、FT4、CA125、CEA、AFP、HCG、TC、HDL、LDL差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表3）。

表3 T2DM组TC患者与无TC患者相关指标比较Table 3 Comparison of the relevant indexes between patients with TC and without TC in T2DM group

2.4 术后病理

T2DM组124例TC患者经病理组织活检均确诊为乳头状癌。

3 讨 论

TC是常见的内分泌系统恶性肿瘤，近年来，TC已成为全球范围内发病率增长速度最快的恶性肿瘤之一[13]。在我国，TC已成为城市高发癌症的第5位，在浙江省甚至位居高发癌症第2位[14]。因此，探讨TC的危险因素，确定TC发病的高风险人群，对该疾病的早发现早治疗具有重要意义。DM是一种由于胰岛素分泌不足或外周组织对胰岛素不敏感引起的内分泌代谢性疾病。研究[15]发现，DM不仅是多种恶性肿瘤发生的危险因素，还会降低恶性肿瘤的治疗效果。本研究中T2DM组TC的患病率为7.46%，显著高于对照组的1.32%，提示T2DM患者TC的发病率较普通人群显著增加，两组比较，女性TC患病率均高于男性，提示女性更易患TC，此可能与女性体内激素相关。相关研究显示，T2DM组TC发病率增高可能与高糖所致的氧化应激损伤[16]、多种炎症因子的聚集[17-18]、高胰岛素血症[19]、高脂血症和肥胖[20]以及胰岛素样生长因子1的过度表达[21]等多种因素有关。本研究结果表明，T2DM组并TC患者血糖相关各指标（FBG、PBG、HBA1c）显著高于无TC患者，提示高血糖会增加TC的患病率。高血糖不仅可直接为肿瘤的生长提供能量，长期高血糖状态也会导致毛细血管基底膜增厚、通透性下降、呼吸酶受损，导致细胞代谢受损，体内自由基增加，诱导活性氧簇，造成DNA的损伤，从而诱发癌变[22]。DM与多种肿瘤的发生发展相关，TC即为其中一种。根据组织学分类，TC可分为乳头状癌、滤泡状癌、未分化癌和髓样癌[23]，其中乳头状癌是TC最常见的病理类型。一般认为，TC的发病与遗传、放射线接触、碘代谢紊乱[24]、内分泌功能紊乱等相关。近年来，对TC的分子生物学研究结果显示，TC的发生与多种基因的差异表达相关，主要有Ras、BRAF V600E、Ret/PTC、PAX8/PPARγ、p53和p27等[25-26]，有研究[27]表明，甲状腺乳头状癌的发生、发展及预后与BRAF V600E突变有关。本研究中，T2DM组124例TC 经病理确诊均为乳头状癌，DM患者发生TC的分子机制是否与BRAF V600E突变有关，需进一步研究探讨。

本研究中，T2DM并TC患者TG和BMI高于无TC患者，提示高TG血症以及肥胖会增加TC的发病率。研究[28]表明，肥胖易并发胰岛素抵抗和瘦素抵抗，引发一系列代谢紊乱和疾病的发生。有研究认为，肥胖是TC发生的重要危险因素。Engeland等[29]报道，随着BMI的增加，TC的发生风险增加。TG富含游离脂肪酸，脂肪酸的升高以及氨基己糖通路的激活可引起细胞膜和相关酶的功能发生改变，造成细胞损伤。另外，脂肪细胞分泌的瘦素不仅可以通过增强蛋白水解酶的活性、促进肿瘤营养血管的生成和肿瘤细胞的转移，还可以刺激下丘脑-垂体-甲状腺轴，促进TSH分泌[30]。TSH是甲状腺滤泡细胞增殖分化的主要刺激因子，参与甲状腺的有丝分裂途径，促进甲状腺细胞和组织的增长。本研究中，T2DM并TC患者TSH明显高于无TC患者，推测TSH增高与TC的发生相关。Haymart等[31]认为，TSH是TC发生发展的一个独立的危险因素，TC风险的增加与较高的TSH水平有关。既往研究表明，CK-19是早期癌症微转移研究中运用较多的标志之一[32]，主要用于腺癌的诊断，NSE是诊断小细胞肺癌最敏感的肿瘤标志物[33]。本研究中，T2DM并TC患者CK-19、NSE较无TC患者明显升高，推测其可能与TC的发生、演进、侵袭和转移相关。然而，TC的发生发展是一个受多因素调控的过程，单一肿瘤标志物的检测对临床诊断TC具有局限性，是否可通过监测CK-19、NSE来早期发现TC或TC术后预防复发，尚需进一步研究探讨。

本研究首次比较了T2DM患者和普通人群甲状腺B超下不同TI-RADS分级甲状腺结节病理确诊为TC的患病率，结果示：T2DM组和对照组TI-RADS 4a、4b、4c级甲状腺结节病理确诊为TC的概率分别为56.6%、64.7%、100%和42.9%、50%、100%，T2DM组有2例TI-RADS 5类结节，病检提示均为TC，对照组未发现TI-RADS 5类结节。研究结果提示：T2DM组和对照组不同TI-RADS分级甲状腺结节病检为TC的概率不同，可能有随着TIRADS分级增加，两组的TC风险增加的趋势，以及同一TI-RADS分级甲状腺结节T2DM患者TC发病风险较普通人群更高的趋势，但由于本研究中T2DM组和对照组不同TI-RADS 分级甲状腺结节被确诊为TC的病例数较少，由于样本量限制，两组间不同TI-RADS分级的甲状腺结节无法进行有效的统计学分析，两组间TC患病率情况的比较需进一步通过扩大样本量来验证。研究表明甲状腺B超对甲状腺结节良恶性的鉴别、TC的诊断有重要意义[34-35]。本研究中，T2DM患者和普通人群不同TI-RADS分级甲状腺结节病理确诊为TC的患病率不同，临床可根据甲状腺B超下不同TI-RADS分级初步评估患者甲状腺结节性质，对甲状腺结节的追踪随访及TC的诊断有重要提示作用。

综上，T2DM患者TC患病率增高，女性患者更容易发病。DM患者良好的血糖、血脂以及体质量的控制，甲状腺功能维持正常，对于预防TC有一定意义。甲状腺B超是一项经济、简便易行且无创的检查手段，甲状腺结节TI-RADS分级对TC有一定预测作用，建议DM患者定期复查甲状腺B超，并重视甲状腺结节TI-RADS分级，对于初步评估甲状腺结节性质及早期发现TC，指导进一步治疗有一定临床意义。