分化型甲状腺癌远处转移131I 治疗后疾病进展的影响因素

武新宇，李博，闫新慧，李夏黎，高永举*，樊锐太

1.河南省人民医院核医学科，河南郑州 450003；2.郑州大学人民医院核医学科，河南郑州 450003；3.郑州大学第一附属医院放射治疗科，河南郑州 450003；*通讯作者 高永举 gyongju@163.com；樊锐太 fanruitai@hotmail.com

远处转移是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的主要致死因素，但大部分患者疾病进展相对缓慢，长期生存率较高，其疾病特异性生存率（disease-specific survival，DSS）可达23.0%～37.5%，需要长期随访观察[1]。随访观察过程中疾病进展大多提示预后不良。本研究回顾性分析 115例 DTC 远处转移患者131I 治疗后的临床资料及随诊结果，通过分析随诊患者疾病无进展生存期（progression-free survival，PFS）筛选影响疾病进展的因素，为尽早选择最优治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析 2008年8月—2016年6月于河南省人民医院核医学科行131I 治疗的DTC 术后远处转移患者。纳入标准：①131I 治疗后全身显像（131I post-treatment whole body scan，Rx-WBS）或断层显像（SPECT/CT）提示DTC 远处转移；②病理证实的DTC 远处转移病灶；③其他影像学检查（X 线、CT、MRI、PET/CT）考虑转移性病变，伴甲状腺球蛋白异常增高。符合上述1 项即诊断为远处转移。患者未随诊及资料不全者予以排除。最终纳入115例患者，其中男36例，女79例；年龄18～89 岁，平均（50.92±19.68）岁；单纯肺转移63例，单纯骨转移18例，单纯肝转移 2例，合并 2个及以上器官转移32例。

1.2 治疗方法

1.2.1131I 治疗 按照131I 治疗操作规范进行，口服131I 5.55～9.25 GBq/次，131I 疗程间评估为治愈或疾病进展患者及清灶治疗后Rx-WBS 显像病灶不摄取131I患者不再继续治疗。本组中98例转移灶给予2 次及以上131I 治疗，累积剂量9.25～49.95 GBq，平均剂量（23.13±8.45）GBq。131I 治疗间期行促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗（TSH＜0.1 μIU/ml)；17例转移灶不摄取131I（经 1～2 次131I 治疗）患者行TSH 抑制治疗。

1.2.2 Rx-WBS 及 SPECT/CT 显像 患者治疗后第 5 天行131I 全身及SPECT/CT（感兴趣区）断层+CT 显像。采用双探头扫描仪（GE infniavc hawkey4 或Discovery NM/CT670）。

1.2.3 实验室检查 治疗后6个月及每次131I 治疗前1 d 分别检测患者血清甲状腺球蛋白（Tg）与抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb），采用电化学发光法，严格按说明书操作，试剂由罗氏公司提供，仪器采用Cobas E602 型全自动电化学分析仪，血清Tg 正常参考值范围 3.5～77 ng/ml。TgAb 测定采用贝克曼 UniCelDxI 800 化学发光免疫分析仪，TgAb 正常参考值范围0～4 IU/ml。分析比较均为同等条件下进行。

1.3 疾病进展评价标准 Rx-SPECT/CT 显像或其他影像学检查以转移灶治疗后最大病灶最长直径和为基础。转移灶最长直径和增大≥20%，或出现新发病灶，或血清抑制状态Tg 水平上升（增高≥25%）判定为疾病进展[2]。骨转移灶通过测量转移灶的软组织肿块大小获得；合并多处转移病灶大小以最大转移灶直径为标准；转移灶摄取与不摄取131I 同时存在时，归为不摄取131I。

1.4 疾病进展影响因素分析 影响因素包括患者年龄（≥45 岁及<45 岁），病理学类型（乳头状癌、滤泡癌），是否合并淋巴结转移，转移灶部位（单纯肺、其他），转移灶大小（≥1 cm 及<1 cm)，转移灶是否摄取131I[3]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0 软件，应用Kaplan-Meier 绘制疾病无进展生存曲线，对疾病进展影响的单因素分析应用log-rank检验；单因素分析有统计学意义的因素纳入多因素 Cox 比例风险回归分析。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果 本组患者平均随访（4.5±3.8）年，中位随访时间为 3.5年。随访期间疾病进展 37例（32.17%）。其中死亡11例，7例死亡与甲状腺癌有关。7例死亡患者中，4例因肺转移肿块增大致呼吸衰竭，2例因脑转移灶进展，1例因骨转移致病理骨折并发感染。见图1、2。

2.2 影响疾病无进展生存率单因素分析结果 患者年龄、转移灶部位、转移灶大小及转移是否摄取131I在进展与无进展患者间差异有统计学意义（P<0.05）。见表1、图3。

2.3 影响DTC 远处转移灶进展因素分析 将患者年龄、转移灶部位、转移灶大小及转移灶是否摄取131I等 4 项因素纳入 Cox 多因素风险回归分析。结果表明，患者转移灶部位及131I 摄取情况与DTC患者远处转移疾病进展有关。合并肺外转移及转移灶不摄取131I患者疾病进展比例更高。见表2。

图1 男，51 岁，甲状腺两叶滤泡癌术后，先后服用131I 治疗4 次，分别为5.55 GBq、5.55 GBq、5.55 GBq、7.40 GBq，累积剂量24.05 GBq，箭示肺转移病灶。A：第1 次Rx-WBS图像：①残留甲状腺显影，②双肺摄取131I 增高灶，考虑肺转移；B、C：第2、3 次Rx-WBS图像：①残留甲状腺清除完全，②双肺摄取131I 增高灶，对比好转（131I 浓集程度减低）；D：第4 次Rx-WBS图像：双肺摄取131I 增高灶，对比进展（病灶增多，131I 浓集程度增高）；E：右下肺前基底段（近斜裂）结节影；F：右下肺结节明显缩小；G：双肺多发结节影，对比增大、增多

图2 女，56 岁，甲状腺两叶乳头状癌131I 治疗2 次，分别为5.55 GBq 和5.55 GBq；累积剂量11.1 GBq，箭示转移病灶。A、C：第1 次131I 治疗后，Rx-WBS+肺部SPECT/CT图像：①残留甲状腺显影，②双肺结节影，未见明显131I 摄取，考虑PTC 肺转移（血清Tg 228.4 ng/ml）；B、D：第2 次Rx-WBS+脑部SPECT/CT图像：①残留甲状腺清除完全，②右侧顶叶不规则低密度影，伴水肿，摄取131I 增高灶，考虑PTC 脑转移（对比新发改变，131I 浓集）；E、F：MRI 平扫，右侧顶叶占位，呈长T1、稍长T2 信号，周边见短T1 长T2 信号

图3 各影响因素对疾病无进展生存率曲线比较。A：转移灶大小；B：转移灶部位；C：年龄；D：转移是否摄取131I

表1 115例DTC 伴远处转移患者不同进展情况单因素分析（例）

表2 Cox 模型筛选危险因素及参数估计

3 讨论

131I 治疗 DTC 转移灶的疗效及影响因素有较多报道。研究显示，疗效与病灶摄取131I 程度、131I 在病灶中的滞留时间直接相关；病灶大小、转移部位及患者年龄也是影响疗效的因素[3]。DTC 远处转移患者需要接受长期 TSH 抑制治疗并定期随诊。随诊过程中患者出现疾病进展，需要调整治疗方案。本研究以转移灶治疗后最小值为观察起点，疾病进展作为终点事件，即观察疾病无进展生存期，探讨疾病进展的影响因素。

本组患者平均随访（4.5±3.8）年，中位随访时间为3.5年。随访期间疾病进展37例（32.17%）。98例转移灶摄取131I患者接受131I 治疗+左甲状腺素钠片抑制治疗，25例随诊过程中发现疾病进展；17例转移灶不摄取131I患者行左甲状腺素钠片抑制治疗，随诊观察期间12例疾病进展。37例进展患者中，10例患者131I 治疗过程中评估好转（包括1例治愈患者），随诊观察期间证实病灶进展，提示高危患者即使治疗后提示好转也应注意随诊监控。随诊观察37例疾病进展患者中，7例病灶增大，但血清 Tg 水平未见明显改变，其中5例合并TgAb 增高，考虑TgAb 对Tg 测量的干扰；另外2例考虑可能Tg 构象改变或Tg释放到血液机制障碍有关[4]；4例患者Tg 水平明显升高，病灶大小变化不明显（其中1例骨转移影像学未见明显病灶，摄取131I 增高），考虑Tg 水平变化与肿瘤大小变化并不完全一致[5]。本研究疾病进展比例较既往研究结果偏低，可能与本研究随访观察时间较短，或与病理类型为低分化甲状腺癌患者纳入较少有关[6-7]。

本研究针对 DTC 远处转移患者年龄、病理学类型、131I Rx-WBS 显像是否合并淋巴结转移、转移灶部位、转移灶大小、转移灶是否摄取131I 等6 项可能影响疾病无进展生存期的临床特征进行单因素分析，log-rank检验分析结果表明患者年龄、转移灶部位、转移灶大小及转移灶是否摄取131I 的无进展生存率差异有统计学意义。DTC 伴远处转移患者年龄越小、单纯肺转移、转移灶越小及转移灶摄取131I 的疾病无进展生存期长，预后较好。

针对上述 4 项因素进行 Cox 多因素风险回归分析，排除了单因素分析结果中患者年龄及转移灶大小因素，提示转移灶部位及转移灶是否摄取131I 是DTC患者远处转移的疾病进展独立影响因素。既往有研究表明患者年龄及肿瘤大小是疾病预后的重要因素，患者年龄大、转移灶体积大，则患者预后差[6,8]。既往研究多以患者死亡作为终点事件，本研究以疾病进展作为终点事件，故造成结论的差异。

单纯肺转移是影响疾病进展的独立因素。本研究大部分远处转移患者发生肺转移（82.61%），其中单纯肺转移63例。Cox 多因素风险回归提示相对于单纯肺转移患者，DTC 伴肺外转移降低了患者疾病无进展生存期，增加了疾病进展相对危险度。既往研究表明，DTC 肺转移患者较其他部位转移患者治疗效果好，主要考虑肺部转移灶对131I 的辐射敏感性较其他部位（如骨骼）转移灶更高[9]。肺转移摄取131I患者进行多次131I 治疗可以获得疾病缓解及无进展生存。尽管肺转移灶摄取131I 比例（83.16%）低于骨转移灶（95.56%），但单纯肺转移患者可以获得更长的疾病无进展生存期，进一步提示转移部位是影响疾病进展的重要因素。

转移灶是否摄取131I 是影响疾病无进展生存率的独立因素。本研究17例患者转移灶未见明显131I 摄取，接受 TSH 抑制治疗，随诊观察该组 12例患者（70.58%）发现疾病进展；98例转移灶摄取131I，按照诊疗规范行131I 多次治疗。25例（25.51%）随诊过程中发现疾病进展。Cox 多因素风险回归分析提示DTC 远处转移灶摄取131I 可以增加患者疾病无进展生存期，降低疾病进展相对危险度，提示转移灶摄取131I 的患者预后较好，但较Haq 等[10]报道的远处转移灶不摄碘是患者不良预后的独立预测因素（HR=10.44）值偏低，可能原因是该研究主要分析DTC 远处转移的生存率，而本研究分析疾病无进展生存率。转移灶摄取131I 是分化型甲状腺癌的特性之一，转移灶不摄取131I 大多提示肿瘤失分化或分化较差，疾病恶性程度较高，疾病进展较快。

本组患者随诊观察中死亡 11例，4例与甲状腺疾病无关，其中2例（均接受多次131I 治疗）死于其他肿瘤（胰腺癌、肺癌各1例），2例死于其他原因。既往研究提示131I 治疗可能增加继发肿瘤的风险，且与131I 应用剂量有关[11]。本研究纳入患者继发肿瘤病例数较少，随访时间相对较短，131I 治疗与继发肿瘤是否有关尚需进一步研究。

总之，DTC 伴远处转移患者经过规范的治疗，多数可获得较长的疾病无进展生存期，但应坚持随访监控；DTC 伴远处转移患者转移灶部位及转移摄取131I情况是影响患者疾病进展的独立因素。随着对分化型甲状腺癌分子病理学研究（如 BRAFV600E 突变、RET/PTC 重排）的深入，越来越多的治疗靶点被发现，与之对应的分子靶向药物开始进入临床试验阶段，从而为治疗提供了新的思路[12]。