病程对老年2型糖尿病患者认知功能及相关危险因素的影响

陈浙丽　倪琳　沈鑫华　雷礼磊　那万秋　潘新根　陈科　何卫亮

[摘要] 目的 探讨病程对老年2型糖尿病患者认知功能及相关危险因素的影响。 方法 选择2型糖尿病患者193例，按病程分为四组：新诊断组、病程1年以内组、病程1～5年组和病程>5年组。比较各组间一般临床特征、生化指标和神经心理测验量表得分。 结果 年龄（P=0.024）、治疗方法（P<0.001）以及总胆固醇（P=0.037）在各病程组间存在显著性差异。以认知功能障碍作为因变量进行Logistic回归分析结果显示，糖尿病病程（OR=1.205，95%CI=1.128～1.286）和药物治疗（OR=2.931，95%CI=1.067～8.053）与认知功能障碍存在关联性。 结论 老年2型糖尿病患者存在认知功能障碍，糖尿病病程是重要的危险因素。

[关键词] 2型糖尿病;认知功能;阿尔茨海默病;危险因素

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）10-0090-05

Effect of disease course on the cognitive function and related risk factors in the elderly patients with type 2 diabetes

CHEN Zheli1   NI Lin2   SHEN Xinhua1   LEI Lilei1   NA Wanqiu1   PAN Xin'gen1   CHEN Ke1   HE Weiliang1

1.Department of Psychiatry， Huzhou Third People's Hospital in Zhejiang Province， Huzhou   313000， China; 2.Department of Endocrinology， Huzhou First People's Hospital in Zhejiang Province， Huzhou   313000， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of disease course on cognitive function and related risk factors in elderly patients with type 2 diabetes. Methods A total of 193 patients with type 2 diabetes were selected and divided into 4 groups according to the course of disease， the new diagnosis group， the group of the course of disease within 1 year， the group of the course of disease between 1-5 years and the group of the course of disease over 5 years. The general clinical features， biochemical indicators and neuropsychological test scores among the groups were compared. Results Age（P=0.024）， treatment methods （P<0.001）， and total cholesterol （P=0.037） were significantly different among the groups of different courses of disease. Logistic regression analysis using cognitive dysfunction as a dependent variable revealed that the course of diabetes（OR=1.205， 95%CI=1.128-1.286） and medical treatment （OR=2.931， 95%CI=1.067-8.053） was associated with cognitive dysfunction. Conclusion There is a cognitive dysfunction in the elderly patients with type 2 diabetes， and the course of diabetes is an important risk factor.

[Key words] Type 2 diabetes; Cognitive function; Alzheimer's disease; Risk factors

在人口老龄化的大背景下，糖尿病和痴呆等疾病已成為影响健康的重大问题。如何科学地对待以及预防老龄化疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）已经成为该领域研究的重要课题。而轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）作为AD的预警信号，也早已成为了人们共同关心的课题。据文献报道，虽然MCI发病率（14%左右）远高于痴呆的发病率（1%左右），但MCI具有更高的预防和干预价值，可提前采取措施，尽可能减少痴呆的发生[1]。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）则是一种累及肾脏、心血管、视网膜、甚至大脑等多个器官结构和功能改变的疾病，亦可损害患者的认知功能。目前许多研究均肯定了糖尿病与认知功能障碍之间的关系。本研究旨在观察老年糖尿病患者中，糖尿病病程对认知功能及相关危险因素的影响。旨在为防治老年T2DM认知功能障碍、减少疾病负担提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2014年11月～2015年11月在湖州市第三人民医院和湖州市第一人民医院内分泌科就诊的老年2型糖尿病患者193例，其中男93例，女100例，年龄（69.45±5.40）岁。根据糖尿病病程分四组，第一组：新诊断T2DM老年患者;第二组：糖尿病病程≤1年组老年患者;第三组：糖尿病病程1～5年组老年患者;第四组：糖尿病病程≥5年组老年患者。其中，新诊断组21例，男11例，女10例;1年以内组30例，男17例，女13例;1～5年组37例，男18例，女19例;>5年组95例，男47例，女48例。

纳入标准：确诊符合2型糖尿病的年龄60岁及以上的老年患者;所有研究对象均签署知情同意书;研究方案通过湖州市第三人民医院医学伦理委员会批准。

排除标准：（1）患者有严重视力、听力障碍、运动障碍或其他严重影响进一步检查的情况;（2）慢性酒精中毒或药物成瘾史的患者，有急性和难以控制的疾病的患者;（3）甲状腺功能减退患者，严重心、肝、肾功能不全患者，恶性肿瘤患者;（4）有精神分裂症、单纯的明显抑郁症状的患者;（5）患者或其法定监护人不愿意参与本研究。

1.2 方法

1.2.1 一般情況调查表  姓名、性别、年龄、受教育年限（年）、总病程（月），合并躯体疾病（包括动脉粥样硬化、心房颤动、冠心病、脑卒中、慢性肺部疾病等）、血管危险因素（既往或现在吸烟、高血压、高血脂）。所有研究对象清晨进行常规体检测血压、身高、体重、计算体重指数（body mass index，BMI）、生化检查等。

1.2.2 实验室指标  禁食8～12 h后抽空腹静脉血，检测空腹血糖（FPG）（GOD-POD法）、糖化血红蛋白（HBA1c）（离子交换高速液体色层分析法，HLC-72397糖化分析仪）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）[酶试剂测定法，Cobas000c701（502）]、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）（均相酶比色法）。

1.2.3 神经心理量表评估  对所有的患者进行相关神经心理量表测验，并由专业人员统一完成。量表主要包括简易智能状态检查（the mini-mental state Examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（the montreal cognitive assessment，MoCA）、数字广度测验（顺背，倒背，总数）、连线测验A、B（trail making test，TMT-A，TMT-B），临床痴呆量表（clinical dementia rating，CDR）和总体衰退量表（global deteriorate scale，GDS）。

1.3 评价指标

1.3.1 2型糖尿病和高血压的判定方法  2型糖尿病的判定标准：根据美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）制定的诊疗标准，2型糖尿病8 h空腹静脉血糖 ≥7.0 mmol/L和（或）餐后2 h静脉血糖 ≥11.1 mmol/L或有明确2型糖尿病史[2]。记录降糖治疗的方法，包括口服降糖药物，胰岛素治疗，两者联合使用。

1.3.2 高血压的判定标准  根据美国高血压指南（美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告，JNC-Ⅶ）标准，高血压为连续 2 次在静息状态下收缩压≥140 mmHg 和（或）舒张压≥90 mmHg，或有明确高血压病史[3]。

1.3.3 观察指标  对四组研究对象进行FPG、HBA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C检测和神经心理量表（MMSE、MoCA、数字广度测验、TMT-A、TMT-B、CDR、GDS）评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）描述，并采用方差分析进行组间比较，非正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）[MD（QR）]描述，并采用秩和检验进行组间比较。计数资料以例数和百分比[n（%）]进行描述，并采用χ2检验，采用双侧检验，采用Logistic回归分析性别、年龄、受教育程度、糖尿病病程、高血压、吸烟、合并躯体疾病及各项生化指标与认知功能障碍的关联性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各病程组一般资料比较

各病程组之间年龄以及治疗方法存在统计学差异（P<0.01），其他指标（性别、受教育程度、吸烟情况、BMI、高血压患病比例、合并躯体疾病数量）均无统计学差异（P>0.05），见表1。

2.2 各病程组生化指标比较

各病程组之间仅总胆固醇存在显著统计学差异（P=0.037），其他生化指标（SBP、DBP、FPG、LDL-C、HDL-C、TG和HBA1c）均无显著差异（P>0.05），见表2。

2.3 各病程组神经心理量表比较

认知功能评估、认知功能障碍：MMSE总分≥24分，CDR=0.5或GDS=2～3级，两项同时成立，或者MMSE总分<24分，CDR≥1，GDS≥4级，满足三项之一。认知功能正常：MMSE总分≥24分，CDR=0，GDS=1级，三项同时成立。各病程组之间MMSE（P<0.01）、MoCA（P<0.01）、 倒背（P=0.005）、总数（P=0.01）、TMT-A（P<0.01）和TMT-B（P<0.01）量表得分均有显著统计学差异，认知功能障碍亦存在显著统计学差异（χ2=44.178，P<0.001），顺背得分无显著差异（P=0.075），见表3。

2.4 Logistic回归分析

以性别、年龄、受教育程度、糖尿病病程、高血压、吸烟、合并躯体疾病，各项生化指标作为自变量，以认知功能障碍作为因变量进行Logistic回归分析。Logistic结果显示，糖尿病病程（OR=1.205，95%CI=1.128～1.286）、药物治疗（OR=2.931，95%CI=1.067～8.053）与认知功能障碍存在关联性，见表4。

3 讨论

3.1 老年2型糖尿病患者存在认知功能障碍

认知功能障碍是由一定因素诱发，多种因素联合作用所致的神经功能减退，可能与炎症状態、中枢胆碱能功能减退、应激、神经营养因子、神经甾体类激素水平等有关[4]。国外队列研究发现 T2DM 与认知功能减退相关[5-6]，胰岛素抵抗和高胰岛素血症与认知功能减退或阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的危险性具有相关性[7-8]，揭示长期患有DM的患者易出现轻中度认知功能损害，其中14.89%发展为AD。

Miles等在1922年首次提出了DM患者存在记忆、思维、计算等能力减退的现象，因此DM对人们认知功能的影响引起了社会的广泛关注[9]。此后许多相关研究均表明DM能够增加AD的发病风险[10-12]。DM患者发生认知功能障碍的病理机制并未完全明确，目前相关研究表明可能与高血糖毒性损伤神经细胞有关;糖尿病与脑血管内皮损伤有关;长期使用胰岛素会导致神经元退行性变;高血糖可以启动氧化应激系统，进而导致一些细胞因子含量升高，引起的炎症反应可导致大脑的损伤等[13]。朱奕潼等[14]认为，对2型糖尿病患者血管并发症进行干预，可延长患者生存时间，大脑继而成为糖代谢异常的又一靶器官，所以认知功能损害多发生在DM患者的晚期。Mortby ME等[15]的研究表明，正常高值血糖水平可加速大脑萎缩和认知功能的下降，故有效控制血糖水平是预防认知功能下降的重要手段之一。

3.2 病程对老年2型糖尿病患者存在认知功能障碍的影响

本次研究结果表明，2型糖尿病病程是患者认知障碍的相关危险因素，随着病程延长，认知障碍的发生风险在不断增加。许多相关研究同样得出了糖尿病病程是认知功能障碍的重要危险因素的结论[15，16]。DM患者认知功能障碍主要表现为记忆、学习、思维能力以及语言表达能力的减退[17]。Cosway R等[18]的研究发现，DM病程与修订韦氏记忆量表中的词语记忆、即刻以及延迟记忆等明确相关。随着糖尿病病程的延长，糖尿病微血管病变的发病率和进展程度明显增加。Logroscino G等[19]研究表明，老年2型糖尿病患者的基线认知功能测试得分低于非糖尿病患者，并且在随访过程中出现了认知功能损害程度加重的风险。傅松波等[20]的研究表明，T2MD患者中，年龄≥60岁组在MMSE、记忆力、注意力、计算能力等多项结果中得分均低于年龄<60岁组。Cukierman T等[21]对T2MD患者进行随访，研究结果表明，患认知功能障碍的比例随着年龄的增长逐渐增大。这可能是由于年龄的增长，导致神经元的结构功能发生变化，灰质密度和白质的完整性均受到了影响，因此发生了认知功能的减退。因此病程越长的糖尿病患者越应该得到医护人员的充分重视。

3.3 胰岛素治疗与2型糖尿病的认知功能的关系

认知功能依赖于胰岛素己被证实，在胰岛素无功能状态下，高糖能对胰岛素靶细胞具有毒性，所以高血糖的毒性作用实际上是胰岛素营养作用的缺失。研究表明，胰岛素可改善记忆等认知功能[22]。Craft S等[23]通过葡萄糖和胰岛素作用分离的实验认为，保持血糖不变，经胰岛素治疗的老年性痴呆患者痴呆量表的评分成绩有明显改善。还有报道发现，胰岛素治疗有显著预防相关蛋白损伤的作用[24]。Cooray G等[25]也在2 型糖尿病患者中分别采取胰岛素常规治疗、强化治疗2 个月后发现胰岛素能够明显改善认知功能，并且强化治疗能够明显改善常规治疗不能改善的认知功能。此外，一项队列研究发现，药物治疗预防2型糖尿病认知功能减退的作用在5年后更加明显[26]。

但也有很多研究发现，胰岛素治疗可引起认知功能明显下降。日本一项糖尿病人群研究发现，在调整年龄、性别、糖化血红蛋白和糖尿病病程的影响后，使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者注意力和学习能力下降最明显[27]。2型糖尿病患者使用胰岛素治疗较口服药物和饮食疗法更容易引起语言和视觉记忆的下降[28]。

《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》指出，生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式干预不能使血糖控制达标，应采用药物治疗，随着病程的推进，要进一步开始胰岛素+药物治疗措施。本研究表明糖尿病病程≤5年，以药物治疗为主要治疗方式，病程>5年，以胰岛素治疗为主，药物治疗对认知功能有保护作用。对于不同病程的糖尿病患者，采取不同的治疗方法。病程越长，采用胰岛素治疗、胰岛素+药物治疗的患者比例越高。同时，也有一些研究表明，低血糖、HbA1c也与认知功能障碍以及AD相关。但本研究尚未发现HbA1c与认知功能障碍的相关性。

随着人口老龄化和老年人寿命的延长，越来越多的人将带病生存更长的时间。因此更好地了解糖尿病病程和认知障碍之间的动态关系十分重要，并强调干预的重要性，以预防早期糖尿病发生。尽量减少糖尿病患者病程，将有助于阻止每年随着疾病病程延长引起认知障碍发生风险的上升。

综上所述，老年2型糖尿病患者导致认知功能损害的病理机制虽然尚未明确，但是，糖尿病病程作为一个重要的影响因素[29]，应引起足够的重视。

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