西格列汀对初发2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度及hs-CRP与IL-6的影响

曾文平　熊艳华　黄敬垣　沈世恩　唐礼江

[摘要] 目的 觀察西格列汀对初发2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度（c-IMT）及血清hs-CRP、IL-6水平的影响。 方法 选取在我院门诊及住院的初发2型糖尿病患者65例。随机分为磷酸西格列汀片组（实验组）35例和盐酸二甲双胍片组（对照组）30例。所有患者均进行糖尿病健康教育、指导饮食及运动。所有患者治疗前及治疗后6个月均在空腹≥10 h状态下抽取静脉血测定以下指标水平：FPG、2 hPG、hs-CRP、IL-6、TC、TG、HDL-c、LDL-c、HbA1c、hs-CRP、IL-6等，并测定c-IMT。 结果 两组治疗前血糖、血脂、炎症指标及c-IMT比较差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后FPG、2 hPG、HbA1c较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.01），两组间FPG、HbA1c差异有统计学意义（P<0.01），餐后2 h血糖组间差异无统计学意义（P>0.05）。实验组治疗后c-IMT、hs-CRP、IL-6较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组治疗后c-IMT变化不明显（P>0.05），hs-CRP及IL-6较治疗前有降低趋势，差异无统计学意义（P>0.05），两组治疗后c-IMT、hs-CRP、IL-6差异有统计学意义（P<0.05）。Spearman直线相关分析：c-IMT与hs-CRP水平及IL-6呈正相关（r=0.6585， P=0.000; r=0.571，P=0.000）。与空腹血糖及糖化血红蛋白无明显相关性（P>0.05）。 结论 DPP-4抑制剂西格列汀降糖效应明确，同时能减少c-IMT、hs-CRP、IL-6水平，降糖外的抗炎作用可能参与减少糖尿病患者动脉粥样硬化发生。

[关键词] 西格列汀;2型糖尿病;颈动脉内膜中层厚度;白细胞介素6;高敏C反应蛋白

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）10-0012-05

Effect of sitagliptin on carotid intima-media thickness and hs-CRP and IL-6 in the patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus

ZENG Wenping   XIONG Yanhua   HUANG Jingyuan   SHEN Shi'en   TANG Lijiang

Department of Cardiology， Zhejiang Hospital， Hangzhou   310013， China

[Abstract] Objective To observe the effect of sitagliptin on carotid intima-media thickness（c-IMT） and serum hs-CRP and IL-6 levels in the patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Methods 65 patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus who were admitted to the outpatient clinic and were hospitalized in our hospital were selected. They were randomly divided into sitagliptin phosphate tablet group （experimental group） with 35 cases and metformin hydrochloride tablet group （control group） with 30 cases. All patients were given health education about diabetes， diet guidance and exercise. All patients were given drawing of venous blood at a fasting condition ≥10 h before treatment and 6 months after treatment to determine the following indicators： FPG， 2hPG， hs-CRP， IL-6， TC， TG， HDL-c， LDL-c， HbA1c， hs-CRP， IL-6， etc， and c-IMT was determined. Results There was no statistically significant difference in blood glucose， blood lipids， inflammation index and c-IMT between the two groups before treatment（P>0.05）; after treatment， FPG， 2hPG and HbA1c were significantly lower than those before treatment in both groups， and the difference was statistically significant（P<0.01）. There were statistically significant differences in FPG and HbA1c between the two groups（P<0.01）. There was no statistically significant difference in 2-hour postprandial blood glucose between groups（P>0.05）. The c-IMT， hs-CRP and IL-6 levels in the experimental group after treatment were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There was no significant change in c-IMT in control group after treatment（P>0.05）. hs-CRP and IL-6 had a decreasing trend compared with those before treatment， and the difference was not statistically significant（P>0.05）. There were statistically significant differences in c-IMT， hs-CRP and IL-6 between the two groups after treatment（P<0.05）. Spearman linear correlation analysis： c-IMT was positively correlated with hs-CRP levels and IL-6（r=0.6585， P=0.000; r=0.571， P=0.000）. There was no significant correlation between fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin（P>0.05）. Conclusion The DPP-4 inhibitor of sitagliptin has a clear hypoglycemic effect and can reduce c-IMT， hs-CRP and IL-6. The anti-inflammatory effects besides hypoglycemic effect may be involved in the reduction of atherosclerosis in the patients with diabetes mellitus.

[Key words] Sitagliptin; Type 2 diabetes melitus; Carotid intima-media thickness （c-IMT）; IL-6; hs-CRP

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是冠心病的等危症，是引起心血管疾病发病和死亡的主要危险因素之一[1]。传统降糖药物的副作用如低血糖、体重增加导致心血管事件死亡风险增加[2]。在新型口服降糖药物控制血糖的过程中如何预防大血管病变成为当前研究的重点。二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制剂——西格列汀作为一种新型降糖药已在临床上广泛应用，动物研究提示DPP-4抑制剂可以改善血管内皮功能[3]进而减少动脉粥样硬化的发生[4]。颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，c-IMT）是2型糖尿病患者发生心脑血管事件的独立因子。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是诱导C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）表达的主要刺激因子，后者参与血管内皮细胞的炎症反应及动脉粥样硬化的发展。本研究通过观察西格列汀对初发2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度（c-IMT）与血清超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、IL-6水平的变化，探讨西格列汀是否影响炎症因子hs-CRP及IL-6代谢，能否延缓动脉粥样硬化的发生、发展过程。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2016年6月在我院门诊及住院的新发2型糖尿病患者65例，男39例，女26例，年龄44～66岁，平均（54.0±5.12）岁。按随机数字表法分为磷酸西格列汀片组（实验组）35例和盐酸二甲双胍片组（对照组）30例。纳入标准：新诊断的2型糖尿病患者，未使用胰岛素或磺脲类药物治疗;诊断符合2013版中国2型糖尿病防治指南诊断和分型标准[5]。排除标准：3个月内合并慢性肾脏病（eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）、肝功能不全（ALT大于正常上限3 倍或总胆红素超过正常上限2倍）、心脑血管疾病（冠心病、脑梗死、TIA病史）、顽固性高血压（Bp≥200/100 mmHg）、新发急性病;正在使用胰岛素或高血糖素样肽-1类似物;合并糖尿病急性并发症、自身免疫疾病、对西格列汀过敏。所有入选患者均同意参加本研究并签署知情同意书。

1.2 方法

收集入选者的临床资料，包括年龄、性别、身高和体重并计算体质量指数、吸烟史、饮酒史、高血压病史。对照组给予盐酸二甲双胍片（格华止片）（中美上海施贵宝制药有限公司，0.5 g/片×20片/盒，国药准字H20023370）0.5 g，每天3次口服、实验组给予磷酸西格列汀片（捷诺维）（美国默沙东杭州默沙东分装，100 mg×14片/盒，国药准字J20140095）100 mg，每天1次口服控制血糖，治疗6个月。所有患者均进行糖尿病健康教育及指导饮食及运动。

1.3 方法

1.3.1 标本采集  所有受试者治疗前及治疗后6个月均在空腹≥10 h状态下抽取静脉血测定以下指标水平：空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2 hPG）、血清高敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、糖化血红蛋白A1c（hemoglobin A1c，HbA1c）等。所有项目均在我院检验科完成。hs-CRP采用免疫比浊法测定，IL-6用酶联免疫吸附试验测定。

1.3.2 颈动脉IMT测量  采用美国GE公司VIVID 7 Dimension型多普勒超声检查仪，探头频率 7.5 MHz，所有检测均由同一名不知晓研究目的和结果的超声科医师在同一台机器上操作完成。取仰卧位，头部偏向检查区对侧，充分暴露颈动脉，分别在双侧颈总动脉分叉近心侧1 cm处测量颈动脉IMT，各测量5次IMT，然后计算两侧颈动脉IMT的平均值为最终c-IMT结果。

1.3.3 不良反应  包括药物过敏反应出现皮疹;低血糖反应及表现;头晕及头痛;胃肠道表现：恶心、呕吐、腹痛及腹泻;关节疼痛等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，采用独立样本t检验，治疗前后比较用配对t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，采用Spearman直线相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床基线资料比较

两组患者的年龄、性别、BMI、血压、高血压病史、吸烟史及饮酒史等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2两组的血糖、血脂各项参数及c-IMT、hs-CRP、IL-6比较

两组治療前FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-c、HDL-c、c-IMT、hs-CRP、IL-6差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后FPG、2 hPG、HbA1c较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.01），两组间FPG、HbA1c差异有统计学意义（t=2.664，P=0.01;t=2.245，P=0.028），餐后2 h血糖组间差异无统计学意义（P>0.05）。实验组治疗后c-IMT、hs-CRP、IL-6较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）;对照组治疗后c-IMT变化不明显（P>0.05），hs-CRP及IL-6较治疗前有降低趋势，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后c-IMT、hs-CRP、IL-6差异有统计学意义（t=3.352，P=0.001;t=2.192，P=0.032;t=3.925，P=0.000）。两组治疗后血脂系列变化不明显，见表2。

2.3 Spearman直线相关分析

颈动脉IMT与hs-CRP水平及IL-6呈正相关（r=0.585，P=0.000;r=0.571，P=0.000）。与空腹血糖及糖化血红蛋白无明显相关性（P>0.05），见表3。

2.4 不良反应

治疗组在治疗初期1例受试者发生恶心，病情程度轻，随着用药时间延长症状逐渐减轻，未中断治疗;两组均未发生明显低血糖及关节疼痛等其他不良应。

3讨论

随着经济的高速发展，2型糖尿病（T2DM）患病率急剧上升，T2DM与心血管疾病风险密切相关，后者是T2DM的主要致残和致死原因。T2DM引发心血管终点事件的主要原因是动脉粥样硬化，而积极控制血糖可以有效延缓动脉粥样硬化斑块形成和发展。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）[6]表明，有效控制血糖可以减少T2DM微血管病变的发生，但对大血管病变预防效果欠佳，推测与传统降糖药物作用机制相关，因此，新型降糖药物降糖外抗动脉粥样硬化作用成为当前研究的重点。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是肠促激素，具有促进餐后胰岛素分泌进而降低血糖的作用，其释放呈葡萄糖依赖性。有研究显示T2DM患者GLP-1分泌水平及其活性显著下降，且可被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速分解，导致血糖持续升高[7]。DPP-4抑制剂磷酸西格列汀通过选择性抑制DPP-4对GLP-1的降解，间接升高GLP-1水平，促进胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌，最终降低血糖。本研究结果提示西格列汀治疗后6个月FPG、2 hPG明显降低，肯定了西格列汀对初发2型糖尿病患者降糖效果。西格列汀组HbA1c水平也较治疗前明显降低，且治疗6个月后HbA1c水平比二甲双胍组低，差异有统计学意义，提示西格列汀具有持续稳定的降糖作用。Derosa G等[8]发现加用西格列汀后对常规降糖方案血糖控制不佳的T2DM患者能够更好地控制血糖，随访5年血糖依然控制良好，进一步证实了本研究关于西格列汀对T2DM患者具有持续稳定的降糖作用的结果。

目前动物及临床研究均提示DPP-4抑制剂对颈动脉内膜中层厚度（c-IMT）的进展有一定的预防作用。Lim S等[9]研究表明，DPP-4抑制剂对肥胖糖尿病大鼠干预3周后，c-IMT显著减退。Ishikawa S 等[10]发现对糖尿病前期患者，西格列汀治疗12个月比单纯通过饮食干预能更好地预防c-IMT进展。但是，关于DPP-4抑制剂西格列汀对c-IMT的影响，临床结果之间存在分歧。有研究[11]提示对于T2DM患者，在传统降糖药物治疗基础上加用西格列汀对预防c-IMT的进展无额外获益，对不合并心血管疾病病史的亚组分析显示，加用西格列汀能延缓c-IMT进展[12]。而Mita T等[13]研究提示，对不合并心血管疾病的T2DM患者，胰岛素基础上加用西格列汀能减缓c-IMT，特别是左侧颈动脉c-IMT进展。本研究结果提示，西格列汀治疗初发T2DM患者6个月后 c-IMT明显降低，与SPIKE及PROLOGUE亚组研究结果相一致，究其原因，可能在于研究人群都是不合并心血管疾病病史的患者，推测西格列汀对相对低危的T2DM患者动脉粥样硬化的发生、进展有一定的预防作用。目前西格列汀抗动脉粥样硬化的确切机制不明。体外研究显示DPP-4抑制剂可抑制巨噬细胞相关炎症及DPP-4诱导的平滑肌细胞迁移，增加粘附分子表达，改善血管内皮细胞功能从而延缓动脉粥样硬化的发生[14]。Irace C等[15]研究表明GLP-1R激动剂通过改善T2DM患者血管内皮功能导致血管扩张。有研究[16]提示西格列汀能降低T2DM患者的TG及非HDL-c水平，可能有助于减少动脉粥样硬化的发生。本研究中西格列汀干预6个月后，新发T2DM患者血清血脂水平均有不同程度降低，尤其是血清甘油三酯水平下降最明显，但无统计学意义，可能与研究观察时间不够长或者患者例数不够多有一定的关系。Mita T等[17]研究提示西格列汀抗动脉粥样硬化存在剂量正相关性，本研究中所有患者剂量均為100 mg，这可能在一定程度上也影响了本研究结果，提示下一步可对比不同剂量对初发T2DM患者c-IMT影响。在动脉硬化小鼠模型中发现，西格列汀可通过抑制巨噬细胞聚集和炎症，减少动脉粥样硬化形成[4]。动脉粥样硬化的病理变化存在变质、渗出和增生等炎症的基本特征，炎症细胞及介质参与粥样硬化的发生发展过程中。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）可诱导CRP表达，后者参与血管内皮细胞的炎症反应，促进血管内皮损伤及血管平滑肌细胞的增生和迁移，导致动脉粥样硬化的产生[18]。DPP-4又被称为T细胞表面抗原CD26，被认为是一种炎症介质，推测其抑制剂具有潜在的抗炎、抗动脉粥样硬化作用[19]。Makdissi A等[20]研究提示T2DM患者使用西格列汀干预12周后CRP及IL-6水平下降了24%。本研究结果提示西格列汀组血清hs-CRP、IL-6水平明显降低，与Makdiss A等[20]结果一致，证实了西格列汀的抗炎作用。本研究相关分析显示，c-IMT与血清hs-CRP、IL-6水平负相关，hs-CRP及IL-6水平越低，c-IMT进展越慢甚至有一定程度的消退，提示西格列汀可能通过降低血清hs-CRP及IL-6水平，减轻血管局部炎性反应，进而降低c-IMT厚度，延缓动脉粥样硬化进展。由于本研究采用的是初发T2DM患者，且为单中心、样本量不大、缺少长时间临床事件结果的随访，因此不能将结论推及所有人群。今后仍需要更大规模多中心的临床研究证实西格列汀的有效性以及进一步的基础实验深入探讨其对动脉粥样硬化的预防机制。

综上，DPP-4抑制剂西格列汀降糖效果明确，同时能降低无心血管事件的新发T2DM患者c-IMT、hs-CRP、IL-6，hs-CRP、IL-6与c-IMT负相关，推测西格列汀的抗炎作用可能参与预防糖尿病患者动脉粥样硬化的发生、发展。

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