儿童生长贴联合重组人生长激素治疗特发性矮小症的疗效

朱灵芝　茹锦岩　俞慧君　叶建敏　陈秀芳　冯海英

[摘要] 目的 探討儿童生长贴联合重组人生长激素对特发性矮小症的治疗效果。 方法 回顾性分析2016年2月～2017年2月我科因特发性矮小症就诊的患儿45例;按治疗方法分为对照组、观察组1、观察组2各15例，对照组为拒绝一切药物治疗者，观察组1为采用儿童生长贴治疗的患儿;观察组2为采用生长贴联合重组人生长激素治疗的患儿，疗程均为12个月。比较身高增长值、遗传身高、预测成年身高。 结果 对照组、观察组1和观察组2比较，身高增长值分别为（3.87±1.25）cm、（7.93±1.53）cm、（10.20±1.97）cm，差异有显著性（F=59.48，P<0.01）;遗传身高分别为（156.80±4.94）cm、（156.07±3.97）cm、（156.13±4.58）cm，差异无显著性（F=0.12，P>0.05）;成年预测身高分别为（155.73±3.31）cm、（164.80±5.24）cm、（167.87±5.68）cm，差异有显著性（F=25.35，P<0.01）。 结论 儿童生长贴联合重组人生长激素治疗特发性矮小症可显著增加患儿身高增长值，提高其成年身高预测值。

[关键词] 儿童生长贴;重组人生长激素;特发性矮小症;身高增长值

[中图分类号] R725.8          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）10-0059-03

Therapeutic effect of children's growth patch combined with recombinant human growth hormone in treatment of idiopathic short stature

ZHU Lingzhi1   RU Jinyan1   YU Huijun2   YE Jianmin2   CHEN Xiufang1   FENG Haiying2

1.Department of Children's Growth and Development， Taizhou Enze Medical Center（Group） Luqiao Hospital， Taizhou 318050， China; 2.Department of Children's Growth and Development， Taizhou Enze Medical Center （Group） Enze Hospital， Taizhou   318050， China

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of children's growth patch combined with recombinant human growth hormone on idiopathic short stature. Methods A retrospective analysis of 45 children patients with idiopathic short stature from February 2016 to February 2017 was carried out， according to the treatment method， they were divided into the control group， the observation group 1 and the observation group 2， with 15 cases in each group. The control group was those who rejected all medications. The observation group 1 was those who were given children's growth patch; the observation group 2 was those who were given growth patch combined with recombinant human growth hormone therapy. The treatment lasted for 12 months. The height growth， genetic height， and predicted adult height were compared. Results The control group， the observation group 1 and the observation group 2 were compared， and the height growth values were （3.87±1.25） cm， （7.93±1.53） cm， and （10.20±1.97） cm， respectively， and the difference was significant （F=59.48， P<0.01）; the genetic heights were （156.80±4.94） cm， （156.07±3.97） cm， （156.13±4.58） cm， respectively， and the difference was not significant （F=0.12， P>0.05）; the predicted adult heights were （155.73±3.31） cm， （164.80±5.24） cm， and （167.87±5.68） cm， respectively， and the difference was significant （F=25.35， P<0.01）. Conclusion Children's growth patch combined with recombinant human growth hormone in the treatment of idiopathic short stature can significantly increase the height growth value and increase the predicted value of adult height.

[Key words] Children's growth patch; Recombinant human growth hormone; Idiopathic short stature; Height growth

特发性矮小症（idiopathic short stature，ISS）是指个体身高低于同年龄、同性别、同种族儿童身高的平均值2SD 以上或低于第3 百分位，无全身性、内分泌、营养性疾病或染色体异常的状况，且生长激素（GH）水平正常[1]。越来越多的证据[2-3]表明，促生长激素释放激素-生长激素-胰岛素样生长因子1（GHRH-GH-IGF1）内分泌轴的功能异常可能与ISS的发生发展密切相关。目前治疗ISS的药物主要为人重组生长激素，且取得了显著疗效[4]。近年来，儿童生长贴在临床上得到广泛应用，但临床效果如何，目前文献报道尚少。本研究选择2016年2月～2017年2月台州恩泽医疗中心（集团）恩泽医院和路桥医院儿童生长发育门诊通过儿童生长贴联合重组人生长激素治疗ISS的临床资料，探讨儿童生长贴联合重组人生长激素治疗ISS的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年2月～2017年2月台州恩泽医疗中心下属两家医院（包括路桥医院和恩泽医院）生长发育中心因矮身材就诊的患儿45例，所有研究对象均符合2008年制定的《矮身材儿童诊治指南》的儿童特发性矮小症的诊断标准[5]，年龄5～14岁，平均（7.27±1.57）岁;按治疗方法分为对照组、观察组1、观察组2，各15例，对照组为因顾虑药物副作用或经济原因拒绝一切药物治疗者，观察组1为采用儿童生长贴治疗的患儿;观察组2为采用生长贴联合重组人生长激素治疗的患儿。对三组治疗前后身高（height，Ht）、身高增长值（height growth value，HGV）、预测成年身高（predicted adult height，PAH）进行比较，同时与遗传身高进行比较。三组性别、年龄、骨龄、体重等经统计学处理无明显差异（P>0.05）。见表1。

1.2 纳入及排除标准[6]

1.2.1 纳入标准  （1）年龄5～14岁，骨龄片提示骨骺尚未闭合者;（2）符合2008年中华医学会儿科学分会制定的《矮身材儿童诊治指南》ISS诊断标准[5];（3）甲状腺功能、肝肾功能等均正常;（4）骨龄正常或延迟;（5）染色体无异常;（6）生长激素激发试验示GH 峰值≥10 ng/mL;（7）胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGF-BP3）正常;（8）头颅MRI 等检查排除颅内病变。

1.2.2 排除标准  （1）患有遗传或代谢性疾病或内分泌疾病者;（2）患有骨骼疾病、慢性系统性疾病者;（3）有明显、严重的心理、情感障碍，摄食异常者;（4）肝肾功能、甲状腺功能异常者;（5）治疗依从性差者或资料不完整者。

1.3 治疗方法

1.3.1 自制生长贴  中药主要包括党参10 g、黄芪10 g、昆布5 g、牡砺5 g、薄荷脑5 g、甘草5 g等制成贴膏。穴位主要选择神阙、足三里、涌泉等，每周1次，每次贴2～4 h，疗程12个月。

1.3.2 生长激素皮下注射治疗[7]  注射用重组人生长激素[12 IU/（4.0 mg·瓶）];长春金赛药业有限责任公司，国药准字S20063031）每周0.6～0.8 IU/kg，临睡前皮下注射，疗程12个月。治疗过程中定期监测血糖、胰岛素、IGF-1、IGF-BP3显示正常范围。

1.4 观察指标

1.4.1 身高及身高增长值  身高（Height，Ht）、身高增长值（height growth value，HGV）。

1.4.2 遗传身高[8]与预测成年身高[9]  男性患儿遗传靶身高（即：父母中位身高）（cm）=（父亲身高+母亲身高+13）÷2，女性患儿遗传靶身高（即：父母中位身高）（cm） =（父亲身高+母亲身高-13）÷2。预测成年身高（predicted adult height，PAH）：采用TW3法是根据中国儿童青少年BA测评软件评价的BA值作对应预测公式进行。

1.4.3 安全性指标  治疗期间观察每3個月复查甲状腺功能、空腹血糖，观察注射部位情况，每6个月复查骨龄。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，计量资料用（x±s）形式表示，并进行t检验;多组间比较采用单因素方差分析，均数两两比较采用Least-Significant Difference法;计数资料比较采用χ2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组身高与身高增长值比较

三组治疗前身高比较，差异无显著性（F=0.12，P>0.05）;三组在治疗12个月后Ht比较，差异有显著性（F=3.78，P<0.05）;对照组12个月后有显著增高（t=2.43;P<0.05），而观察组1、观察组2治疗后较治疗前身高增长更明显（t=4.66、4.24，P<0.01）;三组身高增长值比较，差异有显著性（F=59.48，P<0.01）;治疗后Ht和HGV比较，观察组1均显著高于对照组（t=2.17、7.97，P<0.05）;治疗后Ht和HGV比较，观察组2与对照组差异更显著（t=2.59、10.52，P<0.05）（表2）。

2.2 三组治疗1年后成年预测身高和遗传成年身高比较

三组遗传身高比较，无显著差异（F=0.12，P>0.05）;三组治疗1年后预测身高比较，差异有显著性（F=25.35，P<0.01）;遗传身高与治疗1年后预测身高比较，对照组无显著性（t=0.49，P>0.05），观察组1和观察组2有显著差异（t=5.14、6.23，P<0.01），三组预测身高两两比较，观察组1显著高于对照组（t=5.67，P<0.01）;观察组2显著高于对照组（t=7.15，P<0.01）（表3）。

2.3 不良反应

三组均未出现甲状腺功能异常，观察组2有1例出现空腹血糖为6.20 mmol/L，暂时停药后恢复正常，再次用药血糖未升高。2例患儿在治疗过程中出现膝部疼痛，考虑生长痛，补充钙剂后疼痛消失，余无其他不良反应。

3 讨论

特发性矮小症为常见的儿童矮小类型，占矮小癥的60%～80%[10]。目前该病发病原因尚不明确，其出生体重、生长激素水平均在正常范围，在临床上无进行性病理性改变和生长激素的缺乏[11]。随着经济的发展和社会的进步，身材矮小症对患儿心理影响和家庭负担日益突出[12]，已成为社会关注的热点问题。有研究指出ISS发病的主要原因可能为生长激素不敏感[13]，也有研究认为ISS可能为生长激素受体发生基因突变[14]，使受体和配体的结合受到影响。目前临床上最常使用的重组生长激素主要通过促进机体蛋白质的合成，通过加速脂肪代谢、抑制糖原消耗来促进患儿的生长和发育。蒋红宇等[15]研究显示，重组人生长激素治疗特发性矮小症可有效增加患儿生长速度，对骨龄的增长不明显。本研究显示，重组人生长激素可显著改善ISS儿童身高，显著加速身高增长，且成年预测身高显著高于遗传身高，提示重组人生长激素可有效治疗ISS，且治疗过程中未发现明显不良反应。因此，推测重组人生长激素治疗ISS，不仅可补充GH分泌功能紊乱及自身结构异常造成其分泌及作用不足，且可增加对GH受体刺激，增加肝脏IGF-1的分泌.促进软骨细胞发育。

近年来随着祖国医学的不断开发，中医中药在治疗ISS应用越来越广泛[16]。中医认为矮小病因可归咎为先天因素和后天因素。先天因素多由于父母精血亏虚而影响胎儿生长发育，后天因素或因饮食不节[17]，或因罹患多种疾病，耗伤气血、精髓，致使脉络失养[18]，影响生长发育;或因久病致脾肾亏虚，气血不足，不能滋养脑髓所致[19]。治疗关键是益肾扶脾[20]。刘建忠等[21]研究显示，采用扶阳罐温灸法治疗肾虚矮小症雄性大鼠，可以改善和促进大鼠的生长发育。本研究结果也显示，儿童生长贴可提高身高增长值，成年预测身高显著高于遗传身高，且高于对照组。提示生长贴可加速骨骼增长。推测生长贴通过刺激穴位，提高血清中生长激素浓度，促进骨骼生长。

综上所述，特发性矮小症受多因素的影响，儿童生长贴联合重组人生长激素治疗可显著提高特发性矮小症儿童身高增长值，提高成年预测身高，且未见明显不良反应，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1] 班博. 特发性矮小症的诊断与治疗[J]. 济宁医学院学报，2017，40（2）：77-92.

[2] 吴央，刘燕玲. 儿童特发性矮小症治疗进展[J]. 儿科药学杂志，2015，21（11）：61-64.

[3] 许乔雯，叶进. 特发性矮小症中西医治疗进展[J]. 山东中医药大学学报，2015，39（6）：569-572.

[4] 彭艳，张崇建，王英，等. 聚乙二醇重组生长激素治疗特发性矮小症儿童效果及对血清p53及p21waf/cip1表达的影响[J]. 中国儿童保健杂志，2018，26（6）：587-593.

[5] 中华医学会儿科学会内分泌遗传代谢学组. 矮身材儿童诊治指南[J]. 中华儿科杂志，2008，46（6）：428-430.

[6] 黄爱娣，李金华，吴潜珍，等. 特发性矮小患儿的心理状态及护理对策[J]. 中国医药导报，2015，12（20）：137-140.

[7] 朱新宇，陈晶. 重组人生长激素治疗特发性矮小患儿的临床研究[J]. 中国临床药理学杂志，2017，33（10）：884-887.

[8] 潘嘉严. 骨龄和遗传身高对重组人生长激素治疗生长激素缺乏症患儿疗效的影响[J]. 实用儿科临床杂志，2009，24（14）：1117-1118.

[9] 卢一丽，金佳蕙，单小鸥. 建立新的可预测成年终身高及青春期进程的模型及其在特发性中枢性性早熟女童中的应用[J]. 中国现代医生，2018，56（4）：98-104.

[10] 倪佳，辛颖. 儿童特发性矮小的诊治进展[J]. 中国中西医结合儿科学，2015，7（3）：199-202.

[11] 杨万岭，班博. 特发性矮小遗传学研究及展望[J]. 济宁医学院学报，2018，41（2）：77-86.

[12] 陈凌华，赵慧，张素珍，等. 矮小症儿童主观生活质量和社会适应能力的研究[J]. 中国儿童保健杂志，2016， 24（12）：1271-1273.

[13] 于萍，朱惠娟，潘慧. 生长激素-胰岛素样生长因子1轴相关单基因缺陷性矮小症的研究进展[J]. 中国卫生检验杂志，2015，25（12）：2054-2061.

[14] 李静，杨晓丽，高爱梅. 特发性矮小患儿IGFBP-3 mRNA表达及基因外显子突变的研究[J]. 山西医科大学学报，2018，49（2）：174-177.

[15] 蒋红宇，黄春香. 重组人生长激素治疗特发性矮小症35例临床疗效分析[J]. 儿科药学杂志，2014，20（3）：31-33.

[16] 俞建，时毓民. 矮小症的中医临床研究与展望[J]. 中国中西医结合儿科学，2015，7（3）：193-195.

[17] 陈聪明，詹杰，蓝俊才，等. 陈荣焜辨治矮小症经验集粹[J]. 中医药通报，2018，17（2）：19-23.

[18] 张佳娟，叶进. 叶进从小儿脾虚质论治矮小症经验[J]. 浙江中医药大学学报，2017，41（1）：72-74.

[19] 孙艳艳，汪永红，封玉琳. 中医调治脾肝肾在治疗矮小症中的应用[J]. 中国中西医结合儿科学，2015，7（3）：213-215.

[20] 宋鹏，夏桂选. 中医治疗矮小症临床文献分析[J]. 中国中西医结合儿科学，2015，7（4）：323-325.

[21] 刘建忠，王丽君，林连美，等. 扶阳罐配合跑台运动对肾虚矮小症雄性大鼠生长发育相关因子的影响[J]. 湖北中医杂志，2016，38（3）：14-17.