睾酮与心血管疾病关系的研究进展*

2019-06-03 00:53刘捡娣谢东明

赣南医学院学报 2019年4期

谢龙，刘捡娣，谢东明

(1.赣南医学院 a.2016级硕士研究生；b.第一附属医院心内科, 江西赣州 341000；2.香港大学深圳医院, 广东深圳 518000)

心血管疾病是心脏和血管疾患引起的，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)、高血压病、周围血管疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病、心力衰竭以及心肌病等循环系统疾病，具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高及并发症多的特点。心血管疾病是人类死亡的主要原因之一[1]。大量研究结果表明，正常生理水平的睾酮有利于男性的心血管系统的健康，而睾酮缺乏则与相关代谢性疾病有关，包括肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和不良心血管事件[如心肌梗死(MI)和猝死]等[2-6]。睾酮疗法对有症状的睾酮缺乏的患者安全且合理[3]。但对心血管疾病的睾酮替代治疗还存在争议。由于睾酮水平作为相关心血管疾病发病的病因或诱因往往被临床实践忽视。因此，研究睾酮水平对心力衰竭、冠心病、心律失常等心血管疾病的发生、发展有重要的作用。

1 睾酮概述

睾酮是人体主要的雄激素，血清中睾酮的生物合成和分泌主要由下丘脑—垂体—性腺轴控制，下丘脑能够释放促性腺激素释放激素(Gonadotropin-releasing hormone，GnRH)刺激黄体生成素(luteotropic hormone，LH)卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)的释放。在睾丸中，LH主要刺激睾丸间质细胞合成睾酮，而FSH刺激睾丸支持细胞促进精子的发生。雄性激素是促进男性附性器官成熟和第二性征出现的激素，还可以维持正常性欲及生殖功能[7]。雄性激素以睾丸分泌的睾丸酮(睾酮)为主，属类固醇激素。睾酮由载体蛋白-性激素结合球蛋白运输。只有1%～2%睾酮在血液中循环为游离的“游离”睾酮，具有强的生物活性[8]。二氢睾酮为最具生物活性的雄激素，由5A还原酶合成睾酮，并通过雄激素受体家族发挥其作用。血清睾酮的内源性水平呈昼夜节律性波动，在某些急性疾病中，如睾丸激素水平突然下降，急性疾病，如心肌梗死、败血症、创伤等，低睾酮水平也与与一些慢性疾病，如糖尿病、肾功能衰竭、恶性肿瘤、高血压病、血脂异常等相关[9-10]。睾酮缺乏的症状包括性欲减退、勃起功能障碍、精力下降、情绪低落、烦躁易怒、幸福感下降等。睾酮缺乏风险包括男性慢性心力衰竭、2型糖尿病、肥胖、慢性阻塞性肺疾病、获得性免疫缺陷综合征和慢性阿片类药物使用等[11]。

研究表明，睾酮缺乏与骨质丢失和低体重、肥胖、体内低能量、身体状态、性功能等状态相关[12-13]。睾酮水平在男性30～40岁时达到最高值，之后以每年1%～2%水平稳定下降[14]，这种下降与死亡率和心血管事件的风险增加有关[15]。流行病学研究也发现，血清睾酮水平低与动脉粥样硬化、冠心病/心律失常等心血管疾病有关[16]。研究证明，男性患心肌梗死等心血管疾病的比率比女性高，并且认为在相关心血管疾病中起重要作用[17]。

2 睾酮相关心血管疾病

2.1睾酮与心力衰竭心力衰竭(Heart failure，HF)为心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，循环系统血液灌注不足的临床综合症，表现为肺循环瘀血和(或)体循环瘀血。睾酮在心力衰竭的发病机制中的作用越来越受到重视。有证据表明25%的男性慢性心力衰竭与睾酮缺乏关联，认为睾酮缺乏与心力衰竭的发生发展密切相关[3]。在一些慢性疾病中，睾酮水平常呈下降状态，此外，心力衰竭合并肝脏充血患者可导致性激素结合球蛋白水平的增加，并进一步导致游离睾酮水平下降[18]。研究也发现，睾酮水平的降低与心力衰竭严重程度相关[19]。睾酮缺乏与心肌病、心力衰竭的发生发展、胰岛素敏感性的降低相关联，能通过肌肉细胞的葡萄糖摄取受损而导致肌肉疲劳，这可为纠正心力衰竭中睾酮缺乏提供理论依据，有望成为一种治疗手段[3]。

多个研究者探讨了心力衰竭患者中睾酮治疗的作用，发现静脉注射睾酮可增加心输出量，减少外周血管阻力，慢性长时程的治疗可减少循环炎症介质，并有可能减轻左心室纤维化[15-16]。Meta分析发现，心力衰竭患者的睾酮补充作用与使用6分钟步行试验改善运动功能，以及空腹血糖、空腹胰岛素及胰岛素抵抗等代谢参数有关[20]。心力衰竭的症状由许多因素决定，而不仅仅是心肌功能障碍的程度。因此，骨骼肌功能障碍的其他机制如胰岛素抵抗，导致葡萄糖不能进入骨骼肌等机制均被提出[21]。睾酮缺乏和胰岛素抵抗，以及其他代谢紊乱之间的联系，再次使睾酮治疗成为一个有吸引力的治疗选择，需要进一步研究。

2.2睾酮与冠状动脉粥样硬化性心脏病在20世纪70年代和80年代，流行病学研究表明，男性10年患心肌梗死和心血管疾病10年死亡率高于女性，并因此推测睾酮在心血管疾病中起重要作用。深入研究睾酮和心血管疾病的关系表明，男性的动脉粥样硬化在低睾酮浓度的男性中更为普遍[22]。有研究者报道内源性睾酮水平较低的男性发展为冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)的可能性大[23]。冠心病的严重程度也作为血清睾酮浓度的函数进行研究。血清睾酮水平较低与更严重的冠心病相关，而较高的血清睾酮水平者冠心病严重程度降低[24]。研究发现，与女性相比，男性患冠心病的风险高达3倍[25-26]。对138例65岁以上男性睾丸甾醇缺乏症患者进行分组研究，证实睾酮对冠状动脉斑块具有抑制作用[27]。对冠心病患者进行生理浓度睾酮静脉输注，显示出显著的血管舒张作用[28]。慢性稳定型心绞痛患者长期服用睾酮可减少在最大运动试验中心肌缺血及ST段压低的发生[29]。在没有冠心病的男性中，注射睾酮是否有益或有害尚无确凿的数据。

在多囊卵巢综合征妇女，并未发现冠心病的发生率上升。在女性的一生中，高水平(但在生理范围内)游离睾酮和雄烯二酮与动脉粥样硬化的低患病率和心血管事件低发生率相关[30-31]。一项前瞻性人群的队列研究发现在绝经后妇女中，高雄激素水平在绝经后妇女中没有增加冠心病的风险[32]。与男性相比，女性致命心血管事件的减少是由于雄激素和雌激素之间的相互作用，其具有内在的心脏保护作用，并解释了这种性别二态性[32-33]。另有体外研究发现，睾酮可抑制L型钙通道，且与硝苯地平抑制钙通道的作用部位相同，因此认为可能是睾酮抗缺血作用的机制, 然而，睾酮缺乏是否会加重冠心病尚未可知[34-35]。研究也发现睾酮可改善男性冠心病的心肌缺血状态。睾酮是冠状动脉循环和其他血管床(包括肺血管)内的动脉血管扩张剂，可减少全身外周血管阻力。有证据表明睾酮通过钙通道阻断(L-钙通道)介导了这种对血管反应性的影响，并通过直接非基因组机制刺激钾通道开放[36]。若能进一步证实低血清睾酮水平可作为冠心病患者死亡率的独立预测因子，对于降低冠心病的死亡率及预后意义重大。

2.3睾酮与心肌缺血/再灌注心肌缺血/再灌注损伤(Myocardial ischemia / reperfusion injury，MIRI)是心肌缺血/再灌注后所致的血管状态改变及功能障碍进一步加重的现象，是心脏缺血性疾病的发病机制之一。近年研究表明，氧自由基的大量产生、钙超载、心肌能量代谢障碍、细胞凋亡、中性粒细胞激活和血管内皮细胞损伤等因素可能共同参与了MIRI的发病过程。研究发现，ST段抬高性心肌梗死患者或者血管造影或心电图皆证实有微血管障碍的，睾酮水平皆比无微血管障碍者低[37]。相关的研究提示，睾酮可以诱导冠状动脉舒张[38]。对缺血性心肌病合并低睾酮水平的患者给予为期1月的睾酮替代治疗，结果发现睾酮替代治疗的者布鲁斯运动平板实验中ST段下降1 mm的时间得以改善，且降低了总胆固醇及血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平[15]。在之后研究中，研究者检测睾酮替代治疗12月后对心肌缺血的影响，结果发现长期的睾酮治疗再次增加了在跑步机上发生缺血的时间(睾酮治疗患者129秒vs安慰剂患者12秒)[39]。一些实验动物研究表明，睾酮给药可能会降低心肌梗死面积。研究者发现，在兔心肌梗死前1周开始睾酮给药对心肌梗死面积大小有中性影响，但缩短了校正心率的QT间期[40]。需要更多的后续研究来确定睾酮是否具有潜在的抗缺血、抗心绞痛的治疗潜力。

2.4睾酮与动脉粥样硬化动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。颈动脉内膜-中膜厚度(Carotid intima media thickness，CIMT)是评估动脉粥样硬化程度的指标[36]。睾酮缺乏对脂质代谢有潜在的作用。在睾酮缺乏症中，由于脂肪和血糖控制不良和皮下脂肪库储存能力不足，过量的脂肪沉积可能导致脂肪“溢出”进入内脏；同时，睾酮缺乏和升高的循环糖和脂质引起内脏脂肪组织中的代谢失调，伴随着肝脏和肌肉的代谢作用，导致脂肪积累。这种异位脂质积累在肝脏(脂肪变性)和动脉壁(动脉粥样硬化)时将会导致相应的病理后果(见图1)[36]。在一项为期12个月以大于65岁性腺功能减退的男性为研究对象，研究睾酮对冠状动脉斑块体积的影响的实验中，发现睾酮治疗与非钙化斑块体积的增加有关，这种变化的临床推断尚不清楚，各组冠状动脉钙化积分无变化；对斑块成分的探索性分析发现，与安慰剂相比，睾酮治疗显著增加了纤维斑块体积，非钙化的冠状动脉斑块体积的变化与治疗后总睾酮水平的变化无关[41]。在某些临床试验中，睾酮替代治疗后低密度脂蛋白胆固醇降低的原因尚不完全清楚。在睾丸缺陷的小鼠中，用睾酮替代治疗后，增加了胆固醇和细胞转运蛋白ABCA1、ApO E蛋白的mRNA的表达[42]。有证据表明睾酮刺激THP-1单核细胞-巨噬细胞系的胆固醇流出，这与ABCA-1转运体转运到细胞膜有关，但高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的影响尚不清楚[43]。在健康男性和2型糖尿病患者中，HDL-C与睾酮血清水平呈正相关[44]。动物实验发现，在富含胆固醇丰富饮食的动物的主动脉中，睾酮缺乏状态促进了脂质斑块形成的发展，这是动脉粥样硬化斑块的第一阶段，睾酮替代治疗已被证明能保护和改善早期斑块的发生发展[45-46]。

3 睾酮与心血管疾病死亡风险

心血管疾病已经成为威胁人体健康及生存率的重大因素之一，睾酮与心血管疾病死亡风险的研究历史悠久，大多数研究揭示了低水平睾酮和死亡率的重要联系，认为血清睾酮水平升高对心血管系统具有保护作用。随着睾酮激素疗法在过去十年中的大幅增加，睾酮缺乏对健康的影响以及治疗的潜在风险越来越受到人们的重视[47]。睾酮缺乏与心血管健康，特别是心血管病死率的关系，是这一领域的一个重要课题。一项欧洲的欧洲前瞻性调查表明，心血管疾病的死亡率与血清睾酮浓度呈负相关[48-49]。一项长达30年研究也表明，低水平的睾酮浓度代表心血管疾病风险及总体死亡率的增加，并且与急性冠脉病和动脉粥样硬化相关[50-51]。接受过睾酮治疗的心血管疾病的患者与未治疗者相比，心血管事件的发生率更低[52-53]。低睾酮水平与慢性疾病状态有关，如代谢综合征、糖尿病、血脂异常、高血压、肾功能衰竭、恶性肿瘤和心血管事件等。研究发现，高水平睾酮与70岁以上男性心血管事件的风险降低有关，但是此现象不包括年轻男性在内[54]。一项包括18项研究和22 000多例受试者的meta分析表明，总体心血管疾病的死亡率与睾酮水平有关，因此研究者得出这样的结论：虽然在研究中有较大的异质性，但低睾酮水平与整体死亡率及心血管疾病死亡率显著相关[50]。另外，有研究者筛选出1 178篇文章并找到70篇在Meta分析中显示低睾酮/高雌二醇水平与心血管疾病之间有明显的关联性[55]。纵向研究表明，低睾酮水平者的总死亡率和心血管疾病死亡率最高，总死亡率和心血管疾病死亡率与血清睾酮浓度呈负相关[56]。睾酮替代疗法可能具有心血管病相关的临床益处。但低睾酮水平及增高死亡率是否只是协变量或因果关系有待证实。

图1 脂质代谢与相关病理后果

4 睾酮与心脏电生理

睾酮对心电图的主要是影响QTc间期，这是一个标准化的值，它校正了由于心率改变而引起QT的变异性。众所周知，男性的QTc比女性更短，但青春期前不存在这种差异[36]。第三次全国健康和营养检查调查和多民族动脉粥样硬化研究报告表明，男性QT间期和睾酮水平之间存在反比关系[57]。研究发现性激素类固醇可控制人类心室复极和心律失常[36]。QTc延长是室性心律失常的危险因素，与尖端扭转性室性心动过速、心室颤动危险性增加有关，这些都可能导致猝死[58]。在性激素类固醇与男性、女性心室复极形态差异性研究中，男性的QT间期比女性短(450毫秒vs 470毫秒)，而该差异可用睾酮水平的差异来解释[36,59]。在所有年龄段的健康男性中观察到较短的QT间期，对应于9岁至50岁的血清睾酮水平的最高水平，而睾酮的低水平与QT间期延长有关[60]。有证据表明，男性性腺功能减退症，包括男性肥胖相关性腺功能减退者QTc间期延长，尽管并非所有研究结果一致，但雌激素和孕激素则不影响QT间期[61]。给予性腺功能减退的非肥胖男性单剂量肌肉注射庚酸睾酮240 mg，其QT间期减短；同时，在慢性心力衰竭患者中注射该剂量睾酮，也发现QT间期有减短[54]。在睾酮水平较高的男性中，可以通过延长RR间期来解释缩短的QTc间期[62]。睾酮影响心室复极的机制还有待阐明，但可能与睾酮激活钾通道，同时降低L-型钙通道的活性并加快复极相关[63]。在30例男性慢性心力衰竭患者的随机安慰剂对照试验中，发现睾酮治疗也缩短了QT和QTc间期[64]。

动物实验研究了睾丸切除后睾酮替代治疗与睾丸切除睾酮不替代治疗的小鼠的QTc间期的变化，发现睾酮替代治疗可通过使用全细胞电压和电流钳，在心室肌细胞中增加超快速钾电流I(KUR)，显著地降低心室复极率，而I(KUR)是Kv 1.5钾通道介导的心肌细胞复极的主要电流，睾酮可增加Kv 1.5钾通道的蛋白表达[36]。另一项研究发现，睾酮与雌性小鼠的动作电位持续时间和早期去极化的风险成反比，而早期的去极化的增加与心律失常的风险增加有关[36]。睾酮水平在心肌梗死后急剧下降，这些研究也提出了一个问题，即低睾酮是否会增加心肌梗死后心律失常的风险。大量科学研究支持临床试验，证明睾酮作为抗心律失常药物的潜在重要作用。因此，研究睾酮与心律失常，具有重要的临床价值。

5 展望