通心络胶囊治疗血管性痴呆临床疗效及安全性的Meta分析

陈阳昊孔丽娅毛盈颖张琳成姚奇谷赵蕾王萍

1.浙江中医药大学第二临床医学院 杭州 310053 2.浙江中医药大学公共卫生学院3.浙江中医药大学基础医学院

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是一种由缺血性卒中、出血性卒中及急慢性缺氧性脑血管病等脑血管因素引起，以严重认知功能障碍为主要表现的痴呆综合征。在我国老龄化日益严重的背景下，VD已经超过了阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）成为最常见的痴呆综合征类型，其发病率逐年升高，65岁以上老年人群发病率达1.3%[1-2]。因其较高发病率、高致残率、预后差等特点，严重影响老年患者生存质量，增加家庭负担，逐渐受到社会的高度重视。

VD的西医治疗主要是采用药物控制血管性危险因素，尚缺乏具有特殊治疗效果的药物。中医药因其低毒、高效及经济性高等优势，受到研究者的广泛关注，关于中医药治疗VD的相关研究层出不穷。谭子虎教授[3]认为VD为气血不足而痹阻脑脉所致，故在“治未病”的理念和“补法”的治疗方法下，运用加减薯蓣丸治疗VD并取得显著疗效。通心络胶囊由人参、水蛭、全蝎等12味中药制成，具有益气活血、通络止痛的功效。目前，越来越多的研究表明通心络胶囊治疗VD有一定的临床疗效，然而这些研究缺乏对其疗效及安全性的全面及客观评价。本文旨在采用Meta分析，对通心络胶囊治疗VD的疗效及安全性进行系统评价，为临床合理用药提供可靠的指导性循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。研究对象：根据 ICD-10、1994年DSM-IV标准及1993年NINDS-AIREN标准等公认的血管性痴呆诊断标准，诊断为血管性痴呆的患者。干预措施：试验组为通心络胶囊，或在对照组的基础上另加用通心络胶囊，其中通心络胶囊剂量均在临床用药规定之内；对照组为常规西药治疗。疗效指标：包括以下疗效中的一项或多项,①临床总体疗效；②简易智力状态检查（Mini-mental State Examination，MMSE）评分；③日常生活活动（Activity of Daily Living，ADL）评分；④老年痴呆检查量表 (Hastgawa Dementia Scale,HDS)评分；⑤不良反应。

1.2 排除标准 由两名独立的研究者根据纳入和排除的标准对文献进行筛选，意见有分歧时通过讨论解决。排除符合以下一项或多项的文献：①重复文献，②基础实验研究报道，③综述类文献，④非RCT文献，⑤干预措施不符合，⑥数据不完整，⑦临床诊断不明确。

1.3 文献检索 检索 PubMed、Cochrane Library、中国期刊全文数据库（China National Knowledge Infrastructure,CNKI）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、万方数据库（WanFang）、中国科技期刊数据库（VIP）。检索时间为各数据库建库至2018年9月。中文数据库检索词为“通心络”“血管性痴呆”，外文数据库检索词为“Tongxinluo”“Vascular dementia”。

1.4 资料提取 由独立的两名研究者对纳入文献的基本信息进行提取并填入表格内，若对评价结果有分歧，则由两名研究员讨论决定。提取的基本信息如下：①发表年份,②性别比例,③平均年龄,④各组例数,⑤干预措施,⑥疗程,⑦不良反应,⑧结局指标。

1.5 纳入文献的方法学质量评价 由独立的两名研究者根据Cochrane系统评价法对所纳入文献进行方法学质量评价，从文献的随机分配、分配隐藏、实施偏倚盲法、测量偏倚盲法、失访偏倚、报告偏倚及其他偏倚进行“Low risk”“Unclear”及“High risk”3 个等级的评价。对评价结果若有分歧，则由两名研究员讨论决定。

1.6 统计学方法 统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。分类资料采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示，连续性变量资料则采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%可信区间来表示。采用I2统计量评估纳入文献的异质性，若I2≤50%，采用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%，采用随机效应模型进行Meta分析，进一步进行Meta回归分析、亚组分析和敏感性分析。若研究不符合Meta分析要求，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过数据库检索共获得93篇文献，均为中文文献，排除重复文献后剩余39篇，通过阅读摘要或全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入8篇RCT研究文献，具体文献检索过程见图1。

2.2 纳入研究基本信息及方法学质量评价 共纳入8篇RCT研究[4-11]，总计667例患者，其中试验组334例，对照组333例。具体基本信息见表1。

纳入的8篇RCT研究均采用随机分配，其中2篇说明了具体的随机分配方法[5,8]，1篇说明了双盲给药[6]，1篇说明了失访情况[8]，其余偏倚情况未做具体描述，相应的文献质量评价见表2。

2.3 Meta分析

2.3.1 总有效率 共有6个研究报道（n=512）了总体疗效水平[4-7,9,10]。按照试验组干预措施的不同进行亚组分析。试验组为通心络胶囊的3个研究，各研究间异质性较小（I2=47%，P=0.15）。采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，试验组与对照组相比较总体疗效差异有统计学意义[RR=1.30，95%CI（1.06，1.60），P=0.010]。试验组为通心络联合西药治疗的3个研究，各研究间不存在异质性（I2=0%，P=0.84）。采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，试验组与对照组相比较总体疗效水平差异亦有统计学意义[RR=1.32，95%CI（1.15，1.51），P＜0.001]。合并研究，各研究间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.520）。采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，试验组与对照组相比较总体疗效水平差异有统计学意义[RR=1.31，95%CI（1.16，1.48），P＜0.001]。提示单用通心络胶囊或联合西药治疗血管性痴呆相较于西药均能明显提高其疗效。见图2。

图1 文献检索流程图

2.3.2 MMSE评分 共有6个研究报道（n=552）了简易精神状态检查表（Minimum mental state examination，MMSE）评分的变化[4-9]。因各研究间异质性较大（P=0.005，I2=70%），故根据试验组干预措施的不同进行亚组分析。试验组为单用通心络胶囊的3个研究中，各研究间存在的异质性较小（I2=21%，P=0.280）。采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，治疗后试验组MMSE评分提高明显高于对照组，差异有统计学意义[MD=1.84，95%CI（0.87，2.82），P=0.0002]。试验组为通心络联合西药治疗的3个研究中，各研究间不存在异质性（I2=0%，P=0.630）。采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，治疗后试验组MMSE评分提高明显高于对照组，两者差异有统计学意义[MD=5.06，95%CI（3.63，6.50），P＜0.001]。采用随机效应模型对两个亚组结果进行合并分析，结果显示，试验组与对照组相比较MMSE评分差异有统计学意义[MD＝2.86，95%CI（2.05，3.67），P＜0.001]，提示单用通心络胶囊或联合西药治疗血管性痴呆相较于西药均能明显提高血管性痴呆患者的MMSE评分。见图3。

表1 纳入研究的基本信息

表2 纳入RCT的偏倚风险评估

图2 通心络胶囊治疗血管性痴呆总有效率的Meta分析

图3 通心络胶囊治疗血管性痴呆MMSE评分变化的Meta分析

2.3.3 ADL评分 共有4项研究报道（n=325）了治疗前后的ADL评分的变化[4-5,9,11]。各研究间存在较大异质性（I2＝88%，P=0.004），采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，试验组与对照组相比较，ADL评分提高无统计学意义[MD＝4.00，95%CI（-2.03，10.03），P=0.190]。提示通心络胶囊治疗血管性痴呆相较于西药并不能提高血管性痴呆患者的ADL评分。见图4。

2.3.4 HDS评分 共有3个研究报道（n＝264）了治疗前后长谷川痴呆量表（Hasegawa’s dementia scale，HDS）评分的变化[5-7]。各研究间异质性较小（I2＝22%，P=0.280）。采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，试验组与对照组相比较，HDS评分差异有明显的统计学意义[MD＝4.53，95%CI（3.44，5.63），P＜0.001]，提示单用通心络胶囊或联合西药治疗血管性痴呆相较于西药能明显提高血管性痴呆患者的HDS评分。见图5。

图4 通心络胶囊治疗血管性痴呆ADL评分变化的Meta分析

图5 通心络胶囊治疗血管性痴呆HDS评分变化的Meta分析

2.3.5 安全性 共有3个研究报道（n＝298）了不良反应的发生情况[7-9]。3项研究的试验组均为单用通心络胶囊，各研究间异质性较小（I2＝10%，P=0.330），故采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，单用通心络胶囊组安全性相较于西药治疗对照组有明显统计学意义[MD＝0.46，95%Cl（0.26，0.82），P=0.008]，提示通心络胶囊治疗血管性痴呆相较于西药常规治疗安全性更高，减少不良反应的发生率。见图6。

2.3.6 敏感性分析 纳入的8项研究方法学质量一般，故采取逐一去除其中一项研究再重新统计的方法对各项Meta分析结果进行敏感性分析，在ADL评分的Meta分析中去除陈春雷等[8]的研究结果后，合并效应量由去除前[MD＝4.00，95%CI（-2.03，10.03），P=0.190]变为去除后[MD＝6.44，95%CI（0.18，12.69），P=0.040]。表明试验组相较于对照组出现统计学差异，提示ADL评分的Meta分析结果稳定性不高，还需更多RCT临床研究对此进行报道才能得出一个可靠的结果。其余Meta分析结果在敏感性分析前后均未有明显差异，说明其余Meta分析结果稳定性较好。见图7。

2.3.7 发表偏倚分析 对报道总有效率的6项[4-7,9,10]研究进行漏斗图分析，结果显示总体对称性一般，可能存在潜在的发表偏倚。其原因可能为纳入研究的文献数较少、个别文献方法学质量不高及阴性结果报道未发表所致。见图8。

3 讨论

中医理论中，VD属“呆病”“郁证”及“文痴”等范畴，常因血脉不通、肾气不足所致，治疗以疏通经络、补肾填精、健脾益气等方药配伍为主[12]。通心络胶囊有益气活血、通络止痛的功效，临床中常用于因气虚、血瘀导致的病症[13]。近年来，通心络胶囊治疗血管性痴呆的临床研究越来越多，但缺少对其疗效及安全性的全面评价，故采用Meta分析对此进行系统评价。

图6 通心络胶囊治疗血管性痴呆在安全性方面的Meta分析

图7 通心络胶囊治疗血管性痴呆ADL评分变化的敏感性分析

图8 通心络胶囊治疗血管性痴呆总有效率的漏斗图

Meta分析结果显示，单用通心络胶囊组总有效率优于西药对照组，相较于西药对照组可以改善总体精神状态（MMSE评分），然而在ADL评分方面无明显统计学意义；通心络胶囊联合西药组总有效率优于西药对照组，相较于西药对照组可以改善总体精神状态（MMSE评分），提高日常生活能力（ADL评分），加快智能恢复情况（HDS评分）。

安全性分析显示，通心络试验组出现13例不良反应（8.67%），均为消化道不良反应，且无严重不良反应出现。西药对照组出现29例不良反应（19.59%），除消化道不良反应外，还出现失眠、人格丧失及胡言乱语等严重不良反应。

综上所述，通心络胶囊单用或联合西药治疗血管性痴呆效果优于西药常规治疗，且安全性高。但因纳入的研究方法学质量评价一般、样本量不足，存在潜在的偏倚风险，故需要更多高质量、大样本的RCT临床研究加以证实。因此，建议在今后的临床研究中，需多进行大样本、多中心、高质量并对随机双盲的具体方法进行描述的RCT，为通心络胶囊治疗血管性痴呆提供更高质量的循证依据。