印戒细胞胃癌预后的系统回顾和meta分析

朱林文思 黄宣

作者单位：310005 浙江中医药大学附属第一医院

在世界范围内，胃癌是发生率和癌症相关死亡的第三常见原因的第四常见癌症［1］。Chen等［2］报道，2015年中国胃癌发病率为679/100，000，病死率为498/100000。目前随着生活环境和营养状况的改善，以及我国及世界范围内医疗水平逐年上升，胃癌的发病率逐年下降。然而印戒细胞癌（SRCC）在胃癌中比例却正在逐年增加［3］。本资料对现有研究文献进行荟萃分析以评估SRCC患者的预后以及淋巴结转移（LNM）情况，将有助于临床医生更清晰地了解SRCC患者，并为其选择更有利的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 文献检索 本资料进行系统评价时遵循系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）和流行病学观察研究的Meta分析（MOOSE）指南［4］。两位评价员分别搜索MEDLINE、PubMed、EMBASE和ScienceDirect数据库公开发表的英文文献。选择关键词为signet ring cell和signet ring carcinoma as，搜索范围自各数据库初始时间至2018年10月。收集所有相关的英文文献，包括摘要。

1.2 纳入标准 （1）报道为前瞻性研究（例如队列研究、病例对照研究）；（2）研究应针对胃癌患者提供的充分病理证据，研究报告可分为SRCC组和NSRCC组；（3）研究中的患者应明确分为早期和进展期；（4）文献应包括明确的危险比（HR）和95%置信区间（CIs）（或相应可供计算的数据），或5年/10年生存率和明确P值，或统计早期胃癌患者淋巴转移情况。

1.3 文献质量和数据提取 根据纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估文献的质量。对于每项符合条件的研究，两位作者独立完成了资格评估和数据提取。通过讨论解决分歧。从每项研究中提取以下数据：第一作者的姓氏，出版年份，招募期，进行研究的地理位置，研究样本量（病例数），HR为95%置信区间（CI）（或相应数据），5年/ 10年生存率与P值，早期胃癌患者的淋巴转移情况。

1.4 数据汇总和分析 汇总各项研究中的HR和95%CIs和早期胃癌淋巴结转移患者的数量。对于那些未计算HR的文章，根据给出的5年/ 10年存活率计算相应的HR和95%CIs［5］。固定效应模型用于所有荟萃分析，以解释研究中潜在的异质性。在评估研究之间的异质性时，作者使用I2统计量（25%、50%和75%的值分别代表低、中和高异质性）。通过漏斗图评估研究偏差，例如发表偏倚。对于敏感性分析进行重复分析，依次排除每项研究，以评估是否有任何研究对荟萃分析结果有过度影响。所有荟萃分析均采用统计软件Review Manager 5.3（Version 5.3. Copenhagen）。

2 结果

2.1 文献搜索 搜索了10532篇关于标题和摘要的文章（图1）。初步筛选后，检索可能符合条件的文章全文进行详细评估。纳入符合条件研究共8项进行荟萃分析。各项研究的特征和结果总结在表1中。具体特征如表1所示，涉及20463例胃癌患者，包括7276例早期胃癌患者，其中2113例（29%）患者为SRCC。进展期胃癌患者13187例，SRC患者1980例（15%）。在纳入研究中，8项研究［5-12］在早期胃癌患者中进行。早期胃癌被定义为：癌症的侵袭仅限于黏膜和黏膜下层，无论是否存在LNM。三项研究［9，12-13］对进展期胃癌患者进行了研究。大多数研究是在亚洲进行的；在芬兰只进行了一项研究［10］。所有纳入的研究均被认为是高或中等质量。

图1 文献选择流程图

表1 早期胃癌和进展期胃癌中SRCC患者预后相关的文献特征、数据提取和质量评分

2.2 Meta分析 与SRC早期胃癌相关的研究中，纳入6篇文献，包括6760例患者，其中1862例SRCC患者。4项研究［7，10-12］报道了SRC与非SRC的多变量生存HR的结果。两篇文章［5-6］未计算HR，根据给出的存活率得到单变量生存HR和95%CI。图2显示了六项研究的荟萃分析。早期胃癌患者SRC的预后明显优于其他患者，HR=0.53（95%CI 0.4，0.69），无显著的异质性（I2=0%，P=0.48）。基于HR为单因素分析和多因素分析将6篇文献分为2个亚组，进行亚组分析，亚组的结果相似，分别为0.58（95%CI 0.42，0.80）和0.53（95%CI 0.4，0.69）。亚组间的异质性不显著（I2=30.2%，P=0.23）。关于SRCC早期胃癌患者淋巴结转移情况，搜索到5篇文章［6-9，11］共3193例患者。提取了淋巴结阳性病例的数量和早期胃癌患者的总数，并分别计算了风险比（RR）。如图3所示，4项研究［7-9，11］显示无显著影响，而1项研究显示SRC患者LNM的可能性明显较低。因此，荟萃分析显示早期胃癌患者SRC的风险显著低于其他患者，RR=0.57（95%CI 0.45，0.73）。没有显著的异质性（I2=24%，P=0.26）。3篇文章［9，12-13］报道SRC进展期胃癌患者的情况，其中包括9546例患者其中有1573例SRCC患者。一项研究［13］报道了SRC与非SRC的多变量生存HR结果。其他两篇［9，12］文章未计算HR，根据给出的存活率得到单变量生存HR和95%CI。图4显示了Meta分析的结果。在进展期胃癌患者中，SRC患者的预后明显差于其他患者［HR=1.23（95%CI 1.1，1.38），异质性I2=26%，P=0.26］。

图2 六项研究的荟萃分析

图3 四项研究的荟萃分析

图4 三项研究的荟萃分析

3 讨论

SRCC是胃癌中的一种特定组织型，其组织学诊断基于世界卫生组织（WHO）定义的微观特征。组织的主要成分是分散的恶性细胞，含有细胞质粘蛋白并占据肿瘤的50%以上［15］。在80年代，SRCC和非印戒细胞癌（NSRCC）是胃癌的流行组织学亚型，具有独特的形态学特征。西方研究人员报道，SRCC患者的预后较其他患者更差，因为SRCC的淋巴扩散率高和腹膜播散率高［16］。然而，近期有一些研究者开始质疑这个想法，他们认为SRCC的预后可能与癌症分期有关。因此，SRCC和NSRCC患者的预后在不同的研究中常有截然不同的结果，而治疗方法也许是其中的关键因素。胃癌的治疗包括内镜下黏膜切除术（EMR）、内镜黏膜下剥离术（ESD）、腹腔镜局部切除术和手术根治术。为了改善早期胃癌（EGC）患者的生活质量，目前更多选择包括EMR和ESD在内的微创治疗。然而，对于EGC中的SRCC患者，由于对SRCC患者预后的不同预期以及LNM的可能性，微创治疗作为标准治疗尚未得到广泛认可［17］。

对SRCC胃癌患者预后的荟萃分析发现，早期SRCC患者预后明显好于NSRCC患者，并且SRCC患者LNM的可能性较低。关于这一点，有几个假设。首先，在早期的研究［5］中，研究人员认为SRCC的大小常较大，并且可能在黏膜和黏膜下层表面扩散。同时，由于SRCC具有典型的富集胞质内粘蛋白和外周压缩核，在活检标本中容易检测到癌细胞。由于这些原因，SRCC更容易早期诊断。然而，在本研究所包含的文献中，只有一篇文章［5］显示SRCC的大小明显大于NSRCC。其次，一些研究人员认为，由于SRCC通常在年轻患者中发现，有更好的预后。但这在不同报道中尚存争议，七篇文章中有三篇表明患者的年龄在SRCC和NSRCC之间无显著差异。第三，Fitzgerald等报道［18］，由于早期CDH1基因突变，患有家族性胃癌的SRCC患者由于增殖指数低而不会扩散或进展。最后，这项荟萃分析显示早期胃癌患者SRC的LNM风险显著低于其他患者，RR=0.57（95%CI 0.45，0.73），表明SRCC患者比NSRCC患者淋巴结转移风险减少43%。由于LNM是早期胃癌预后的最重要风险因素之一［11］，SRCC患者LNM发生率低似乎是预后良好的主要原因。相反，进展期胃癌中SRCC患者的预后明显较差。在作者纳入的三项研究中，HR=1.23（95%CI，1.1，1.38）。这可能解释了对于早期胃癌发现率较低的西方研究报道中，SRCC患者预后不良的原因。据报道，在无胃癌分期的情况下，SRCC患者预后不良。目前为止，预后不良的原因，包括SRCC一旦侵入肌层，肿瘤扩散速度将加速并进而导致弥漫性肿瘤浸润，更多的淋巴结转移以及腹膜表面较高的种植风险。根据Messager等［19］的研究，SRCC患者接受围手术期化疗无生存获益。目前为止，尚无最终结论解释SRC的化学抗性机制。一些研究人员认为，通过与肿瘤内的药物-细胞相互作用竞争，粘液内容物的大量胞质内空泡可能发挥重要作用。SRC中的高粘蛋白含量还可导致肿瘤内氟脱氧葡萄糖浓度降低，这导致正电子发射断层扫描（PET）信号的低估［20］。这将给PET患者及时诊断SRCC复发带来困难。

本研究表明，对于早期胃癌患者，SRCC患者的预后较好，LNM的可能性明显低于其他患者。早期胃癌SRCC患者可考虑进行微创治疗以维持术后生活质量。但对于进展期胃癌的SRCC患者，由于其预后较差且对化疗不敏感，应倾向于选择更积极的手术，包括完全切除和更广泛的淋巴结清扫术。 本研究的局限性如下：首先，本次研究涉及的文章数量有限，荟萃分析中存在一些发表偏倚。这可能会影响结果的可行性。其次，为了证明SRCC胃癌患者的最佳治疗选择，需要进行大规模多中心的回顾性队列研究。第三，本次研究所纳入的研究除一项外均来自东亚地区，因此研究结果可能受到地理或人种学的限制。