利妥昔单抗治疗儿童非肿瘤性抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的4例临床观察及疗效分析

王惠萍，孙 莹，段丽芬

(昆明市儿童医院神经内科 650228)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种近些年来被众多学者研究的自身免疫性脑炎，最早由DALMAU等[1]在2007年报道，是一种与抗NMDAR抗体相关的自身免疫性脑炎。以儿童及青年多见，临床表现主要有精神行为异常、癫痫发作、不自主运动、语言障碍、意识障碍、中枢性通气不足和一些自主神经紊乱症状等[2]。

抗NMDA受体脑炎的治疗主要是免疫治疗，一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和血浆交换，二线免疫药物包括利妥昔单抗(RTX)与静脉用环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。目前国内有关RTX用于儿童难治性抗NMDAR脑炎的经验报道尚不多见，本文主要就近3年来本院收治的4例非肿瘤性抗NMDAR脑炎的临床表现、治疗及预后,探讨RTX用于一线免疫治疗无效的重症病例抗NMDAR脑炎患儿的疗效和安全性，以期为临床治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1研究对象 收集2014年5月至2017年4月本院收治的符合标准的抗NMDAR脑炎患儿，共4例，既往体健，均无发育异常及其他特殊家族病史。女性患儿3例、男性患儿1例。年龄分别为7岁1个月(患儿1)、5岁9个月(患儿2)、5岁3个月(患儿3)、9岁5个月(患儿4),就诊时病程为5～17 d，通过胸腹部B超或CT等筛查均排除合并肿瘤的可能性，家属均签署了知情同意书。

1.2纳入标准 诊断标准参照2011年DALMUA等提出的抗NMDAR脑炎标准：(1)多发生在学龄期儿童，急性起病(少于3个月)，男女均可发病。(2)首发症状多为精神症状和(或)难以控制的惊厥，病程中可出现意识障碍、锥体外系症状 (以口腔、面部异常运动为特征)、有语言障碍或睡眠障碍，也可出现自主神经功能紊乱等。(3)脑脊液抗NMDAR抗体阳性，轻度增高的蛋白含量或白细胞计数。(4)脑电图发现异常，多表现为弥漫性慢波或背景局灶性改变，也可见痫样放电。(5)颅脑MRI可出现非特异性异常改变但一般多为正常。符合抗NMDAR脑炎标准且一线免疫治疗无效。

1.3排除标准 单纯疱疹病毒性脑炎等感染性脑炎、桥本病、代谢性脑病等其他导致精神行为异常的疾病；单纯精神性疾病；合并肿瘤起因性疾病。

1.4研究方法 所有患者均通过海斯特检验公司完成行血液和脑脊液抗NMDAR抗体检测，根据抗体滴度的高低分为阳性(滴度1∶32及以上)和阴性。所有患者均行脑脊液常规、 生化、细胞学及病原学抗体、其他自身免疫性脑炎相关抗体(包括Hu、Yo、Ri等)，MRI，淋巴细胞亚群，视频脑电图等检查除外其他原因所致的脑炎。所有患者均在确诊后开始免疫抑制治疗，对所有患者均进行了疗效、不良反应的观察和随访。

表1 4例患儿入院时的临床表现

-表示阴性

1.5一线免疫治疗无效界定标准 参照文献[2-4]界定为：经过大剂量糖皮质激素冲击加足量IVIG治疗之后，观察1～2周，抗 NMDAR抗体滴度无明显下降，临床无好转，改良 Rankin评分(mRS)无改善。

2 结 果

2.1治疗前的临床表现 首发症状为惊厥者1例、精神行为异常者2例、语言障碍者1例；4例患儿均有不自主运动及精神症状，精神症状突出表现为暴躁等，甚至出现攻击行为。4例患儿中3例有程度不等的语言障碍、3例有程度不等的意识障碍、3例有不同程度的睡眠障碍，3例有不同程度的自主神经功能障碍，见表1。

2.2一般检查 4例患儿脑脊液检查显示细胞数均正常，血液常规、生化亦未见异常。只有患儿2蛋白轻度增高，为470 mg/L，糖及氯化物正常。

2.3影像学检查 通过胸腹部B超或CT等筛查均排除患儿肿瘤的可能性，患儿入院时脑电图见表2。患儿2、患儿4均可见典型的δ刷波形(该患儿在4～8周后复查，患儿4δ刷波形消失，患儿2仍可见)，患儿1行3 h脑电图监测，可见弥漫性慢波。患儿1头颅MRI正常，患儿2头颅MRI异常，提示右侧侧脑室旁、额、顶、颞叶皮层及皮层下多发异常信号(该患儿在半年后复查，异常信号消失)，患儿3及患儿4头颅MRI可见脑萎缩，随访至今，改善不明显。

表2 4例抗NMDAR脑炎患儿入院时脑电图

+表示阳性，-表示阴性

2.4特异性抗体检查 治疗前4例患儿脑脊液抗NMDAR-IgG均为阳性,在接受一线治疗后复查仍为阳性，在RTX治疗后，患儿2于病程12个月后复查脑脊液抗NMDAR抗体仍阳性，但滴度较前有下降趋势，余患儿均转为阴性，余患儿特异性抗体均转为阴性。见表3。

表3 4例患儿特异性抗体检查治疗前后对比

+表示阳性，-表示阴性

2.5治疗 4例抗NMDAR脑炎患儿首选一线免疫治疗，治疗方案：静脉注射IVIG(400 mg·kg-1·d-1，治疗5 d)联合激素治疗(急性期每疗程大剂量甲泼尼龙15～20 mg·kg-1·d-1，治疗3 d)，随后加泼尼松2 mg·kg-1·d-1治疗，口服4 d，共3个疗程，之后以2 mg·kg-1·d-1口服(日总量不超过60 mg)。4例患儿均完成上述治疗后，抗NMDAR抗体滴度无明显下降，mRS神经功能评分分别为：患儿1、患儿3为4分，患儿2、患儿4为5分。患儿1、2、4 mRS治疗前后无改善，患儿3 mRS治疗后改善0～1分。

2.6RTX疗效、安全性和随访 对一线治疗无明显疗效的4例患儿给予二线药物免疫抑制剂RTX治疗(每次375 mg/m2，每周1次，共4次)。RTX治疗4次后，除患儿2外临床症状均明显好转，且头颅MRI无特异性异常，症状恢复表现为意识逐渐，精神症状消失或明显减轻，不自主运动消失或明显减少，睡眠时间正常，情绪平稳。患儿RTX治疗2次后可以说单字，肢体抖动轻微减少但并不明显，余症状未见明显好转，10周后等剂量第5次利妥昔单抗治疗，至今随访13个月，头颅MRI正常，语言功能逐渐恢复，目前临床遗留有口周部及肢体的不自主运动、情绪冲动、注意力不集中、睡眠不安等表现，mRS 4分。患儿1、3、4 mRS均达到0分，4例患儿均无复发。输注RTX初期，患儿2出现呕吐及轻度腹痛，患儿3出现头痛、一过性皮肤瘙痒，经暂停输注0.5 h后临床症状均逐渐消失，以原输液速度减半继续完成输注，之后治疗均顺利，余患儿未出现不良反应。

3 讨 论

抗NMDAR脑炎系由机体针对NMDAR产生特异性IgG抗体导致的一种边缘性脑炎(LE)。最早发现于合并卵巢畸胎瘤的女性患者，儿童和男性患者较少合并肿瘤[2]。抗NMDAR脑炎临床症状复杂多样：包括流感样症状(发热、头疼、疲劳)，伴随严重的精神行为异常，如妄想、思绪混乱及幻觉等，部分患者都被以精神病患者治疗对待；随着时间的推移，患者出现意识不清、癫痫发作，运动障碍等症状，严重者出现昏迷、癫痫持续状态、低通气等。研究表明，儿童与成人的临床症状或是起病表现存在差异，儿童多以精神症状、癫痫发作、认知障碍多见，还发现12岁以下的儿童起病原因多为不自主运动[3,5]。本研究4例患儿以精神行为异常、不自主运动最多见，意识及语言的障碍及倒退，与上述文献描述相一致。在后续的观察过程中，发现认知功能等损害随着治疗的推进不断恢复。

抗NMDAR脑炎的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗,合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。免疫治疗是抗NMDAR脑炎的首要治疗手段，约50%的抗NMDAR脑炎患者经早期一线免疫治疗病情可有所好转[6]。对治疗后临床症状仍未改善的患者，则需予环磷酰胺或RTX等二线免疫抑制剂[6-7]。有报道显示，抗NMDAR脑炎临床恢复慢，常需要数月至1年，约75%患者可以完全康复或仅遗留轻微残障[8-9]。

RTX是针对B细胞表面CD20抗原的嵌合式单克隆抗体， RTX具有杀伤B细胞，减少B细胞分泌抗体的作用。近期发现RTX对T细胞也有一定抑制作用[10]， RTX最初仅用于非霍奇金淋巴瘤的治疗[11]，随后逐渐应用于免疫相关疾病[12-13]，目前对抗NMDAR脑炎的诊断主要依靠实验室检测特异性抗NMDAR抗体阳性。由于早期治疗是改善预后的关键，因此早期进行特异性抗体检测即显得尤为重要。但由于血清的特异性抗体可因IVIG或血浆置换等应用可出现假阴性，特异性抗体的确诊检测依赖于脑脊液NMDAR抗体-IgG，入院时4例患儿检测结果均为阳性；一线药物治疗后，疗效不佳抗体仍为阳性，在接受二线药物治疗后：患儿2(病程为12个月后)复查脑脊液NMDAR抗体仍阳性，但抗体滴度较前均有下降趋势，余患儿特异性抗体均转为阴性。

一项研究数据表明，在抗NMDAR脑炎疾病的高峰期，约98.4%患儿脑电图可见弥漫性的慢波，可伴有痫样放电，并且部分患儿可见典型的δ刷状波，因此脑电图的改变，尤其是特征性的δ刷状波的出现，对诊断具有重要意义[14]。而本研究4例患儿中有2例患儿出现δ刷状波，且在4～8周复查，患儿4 δ刷状波形消失，患儿2仍可见，给予二线药物治疗后，仍留有不同程度的后遗症，预后不良，与文献[14]报道一致。

在评估认知和神经发育困难时，尤其是在年幼的儿童中，mRS是一个非常敏感的指标。本研究4例患儿经一线免疫治疗未见显著效果，4例患儿经过二线免疫药物RTX治疗，患儿2仍有口周部及肢体的不自主运动、多动、情绪冲动、注意力不集中、睡眠不安等表现,其余3例症状明显恢复，表现为意识改善，精神症状消失，不自主运动减少或消失，睡眠时间正常，情绪平稳，随访13个月时，均未见复发，说明RTX短期疗效尚可。

总之，RTX是抗MDAR脑炎有效的治疗手段之一，可用于一线免疫治疗无效的重症患儿，患儿对RTX耐受性良好，2例出现轻微不良输注反应，无进行性多灶性白质脑病及严重感染发生。同时，本病例中的4例患儿需要进行长期随访，监测其神经系统功能是否完全恢复，还须监测其是否出现肿瘤性的相关改变。本研究病例较少，且治疗随访时间较短，RTX治疗效果还需进一步进行研究。