调强放射治疗时代下老年鼻咽癌患者的临床特点及预后*

李媛媛，岑妍芳，吴伟莉，龙金华，罗秀玲，金 风△

(1.贵州医科大学附属医院肿瘤科，贵阳 550004；2.贵州省肿瘤医院头颈肿瘤科，贵阳 550003)

鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一，高发于我国南方地区。鼻咽癌发病率从30岁开始明显上升，50～59岁达高峰，60岁后下降。随着人口老龄化和寿命的延长，老年鼻咽癌患者日渐增多，老年鼻咽癌患者(年龄大于或等于60岁)占所有鼻咽癌的13.8%[1]。老年人各系统机能逐渐减退，且常伴有较多合并症，是影响预后的重要因素[2]。由于年龄的特殊性，老年鼻咽癌患者常被排除在临床研究之外。目前缺乏具有高级别临床循证医学证据的共识来指导老年鼻咽癌患者的治疗。本研究收集了经过治疗且有完整资料老年鼻咽癌患者的临床特征和生存情况,并进行统计分析,寻找与老年鼻咽癌预后相关的因素,以提高老年鼻咽癌患者的诊治水平。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2008年1月至2016年8月在贵州省肿瘤医院初次住院治疗，临床资料完整的78例老年鼻咽癌患者。所有患者治疗前均记录了合并的疾病、全身体检情况、KPS评分、体质量指数(BMI)、肿瘤情况、血常规、血生化、鼻咽 CT 或 MRI、胸部正侧位X光片、腹部B 超和骨发射型计算机断层扫描仪(ECT)等检查。BMI：18.5～23.9 kg/m2为正常，<18.5 kg/m2为过轻，>23.9～27.0 kg/m2为过重，>27.0～32.0 kg/m2为肥胖，>32.0 kg/m2为非常肥胖。回顾了患者的医学记录和影像学资料，所有患者均根据2010年国际抗癌联盟/美国癌症联合会(AJCC/UICC)第7版分期标准进行再分期。 纳入标准：(1)年龄大于或等于65岁；(2)经病理组织学确诊为鼻咽癌；(3)接受单纯根治性放疗或联合化疗；(4)确诊时无远处转移；(5)未合并其他恶性肿瘤。采用Charlson并存疾病指数(charlson complications index，CCI)[3]评价并存疾病。CCI整合了19种慢性疾病，并按其对存活时间的影响赋以加权值，计算患者全部并存疾病的加权值总和，得出CCI。

1.2方法

1.2.1治疗方法 所有患者接受调强放射治疗，靶区定义参考 ICRU 50和62号报告的原则。处方剂量：大体肿瘤69.96～73.92 Gy分33次，转移淋巴结 69.96 Gy分33次，高危淋巴结引流区60.06 Gy分33次，低危淋巴结引流区50.96 Gy分33次，6～7周。危及器官(OAR)限量按 RTOG0225标准。 22例患者单纯放疗，56例(71.8%)患者在放疗的基础上联合化疗。同步放化疗30例，诱导化疗联合放化疗26例。诱导化疗以“TPF”方案时辰化疗为主，多西他赛75 mg/m2静脉滴注，第1天(03：30～04：30)；顺铂75 mg·m-2·d-1，持续静脉泵入，第1～5天(每天10：00～22：00)；氟尿嘧啶750 mg·m-2·d-1，持续静脉泵入，第1～5天(每天22：00至次日10：00)。或者“TP”方案诱导化疗：多西他赛75 mg/m2静脉滴注，第1天；顺铂75 mg/m2静脉滴注，第1天。时辰化疗是根据人体生物节律的变化选择合适用药时机，可以提高药物疗效的同时减少药物的不良反应。同步化疗方案为顺铂(80 mg/m2或100 mg/m2，静脉滴注，第1、22、43天)或者紫杉醇(135 mg/m2,静脉滴注，第1、22、43天)。

1.2.2评价标准 治疗毒性采用美国国家癌症研究所指定的常见药物毒性反应分级标准(NCI-CTCAE 3.0)进行评价。疗效评价采用1.1版的实体瘤治疗疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)。完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)，疾病进展(PD)。客观有效率(ORR)：(CR+PR)/总例数×100%。本研究主要研究终点为总生存(OS)，定义为从患者确诊之日起到患者因任何原因死亡或末次随访日期。次要研究终点为：癌症特异生存(CSS)，定义为从患者确诊之日起到患者死于肿瘤(包括治疗相关毒副反应)或末次随访日期。

1.2.3随访 患者放疗完成后1个月进行疗效评价，治疗后前3年每3个月复查1次，随后每半年复查1次，随访检查包括全面体格检查、头颈部肿瘤专科检查、鼻咽和颈部MRI、鼻咽纤维镜、腹部B超、胸片，必要时接受ECT、CT或PET/CT检查。

1.3统计学处理 采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，生存曲线采用Kaplan-Meier方法计算OS和CSS。采用Logrank法单因素分析，Cox模型多因素分析。以P<0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1入组患者一般情况及临床特征 本研究最终收集78例老年鼻咽癌患者，患者临床特征见表1。入组患者年龄65～78岁，中位年龄68岁。男性患者占74.2%，大部分患者一般情况可，29.5%的患者KPS评分小于80分。42例患者(53.8%)患有各种合并症，最常见的合并症是高血压(18例，23.1%),其次是心脏病(9例，11.5%),慢性肺病(7例，8.9%)，糖尿病(6例，7.7%)，脑血管疾病(2例，2.6%)。最终本研究CCI评分大于或等于3分及小于3分的患者分别为10例(12.8%)、68例(87.2%)。所有患者均根据AJCC/UICC第7版分期标准进行再分期，大多数患者为局部区域晚期，Ⅲ和Ⅳa/b期患者比例分别为27.3%和56.1%。

表1 老年鼻咽癌患者一般情况及临床特征

续表1 老年鼻咽癌患者一般情况及临床特征

2.2治疗依从性与毒性 所有患者完成放疗，鼻咽部中位放疗剂量65.00(60.00～73.92)Gy。24例(30.8%)患者连续中断放疗10 d以上。所有患者治疗的ORR为94.8%。56例(71.8%)联合化疗的患者中，由于3～4级毒性反应而降低化疗剂量的12例(21.4%)。最常见的急性毒性是口腔黏膜炎、骨髓抑制、放射性皮炎，主要表现为1～2级。3～4级的口腔黏膜炎、骨髓抑制、放射性皮炎分别为18.3%、16.8%和6.3%。

2.3生存情况 末次随访至 2017年4月3日，中位随访 42.6个月(6～125个月)，随访率94.8%。53例患者在随访期内死亡，其中40例死于肿瘤，13例死于非肿瘤原因，包括死于其他疾病、意外、自然去世等。患者3年和5年OS分别为66.3%和50.9%，而3年和5年CSS分别为77.5%和64.5%,见图1、2。

2.4预后因素 对老年患者预后的影响因素进行单因素分析，分别发现CCI、临床分期、放疗剂量、是否联合化疗与老年患者OS有显著关系；但均与老年患者肿瘤CSS差异无统计学意义(P>0.05，表2)。将单因素分析后差异有统计学意义的因素进行Cox回归模型多因素分析，临床分期和放疗剂量是影响老年鼻咽癌患者生存的独立预后因素,见表3、图3、4。

图1 78例老年鼻咽癌总生存曲线

图2 78例老年鼻咽癌癌症特异生存曲线

表2 老年鼻咽癌患者预后的单因素分析

续表2 老年鼻咽癌患者预后的单因素分析

表3 老年鼻咽癌患者以总生存率为预后指标的Cox多因素分析

图3 不同临床分期的生存曲线

图4 不同放疗剂量的生存曲线

3 讨 论

随着人口的老龄化和寿命的延长，更多的患者在老年时被诊断为鼻咽癌。相比年轻的鼻咽癌患者，老年患者的疾病进展更迅速，死亡风险更高[4]。常常因为一般状况较差、合并症多、器官功能减退等原因而导致治疗预后不佳[2]。相对于年轻患者(5年OS 75.3%)，老年鼻咽癌5年OS及CSS均较差[5]。就本研究资料来看，78例患者3、5年OS及CCS分别为66.3%、50.9%和77.5%、64.5%。相比ZHANG等[6]报道的212例老年鼻咽癌患者的5年OS和CCS(47.0%和63.5%)，本研究总体结果较之稍高。可能系本研究中患者均进行调强放射治疗。目前调强放射治疗(IMRT)正在慢慢取代二维常规放射治疗(2DRT)作为主要的放射治疗。老年鼻咽癌患者进行调强放射治疗较二维常规放射治疗，能减低放疗毒性，提高治疗依从性，生存上获益[6-8]。本研究中24例患者(30.8%)因治疗毒性中断放疗10 d以上；56例(71.8%)联合化疗的患者中，由于3～4级毒性反应而降低化疗剂量的12例(21.4%)。治疗依从性与毒性与JIN等[7]报道一致。

在鼻咽癌中，研究显示约10%的鼻咽癌患者同时患其他严重合并症[9]。本研究显示老年患者患合并症的比例高达53.8%。目前已有多项研究表明，老年鼻咽癌患者预后较差可能与合并症明显更常见相关[7-9]。1987年CHARLSON等[3]提出CCI,对患者合并症情况进行积分评价,已表明合并症对癌症患者生存率及预后有明显影响。也有研究认为老年患者的CCI评分是预测生存的重要评估指标[6,10]。因CCI简单易行，可对患者合并症情况进行积分评价。本研究单因素分析显示，老年鼻咽癌患者CCI按大于或等于3分及小于3分分组，进行单因素分析，5年OS(40.5%vs. 69.8%,P=0.048),5年CSS两组差异无统计学意义(P>0.05)。并发症能影响老年鼻咽癌患者的预后生存。但将CCI按大于或等于3分及小于3分进行多因素分析，结果5年OS差异无统计学意义(P>0.05)。

鼻咽癌患者治疗前后存在一定程度的营养不良，降低了放化疗的耐受性和依从性，影响疗效和生活质量[11]。若患者治疗前存在营养不良，在治疗中如放射所致放射性皮炎、口腔干燥、厌食等则会加重患者的营养不良，影响治疗疗效及生存。BMI是通常用来评估成人营养状况的计算方法。大约10%的非转移性鼻咽癌患者治疗前已存在体质量过轻(BMI<18.5 kg/m2)，治疗前低BMI鼻咽癌患者的生存率较正常BMI患者下降[12]。另一方面,较高的BMI似乎与良好的预后相关[13]。本研究对治疗前BMI按低体质量及正常进行分组后分析，结果显示BMI≥18.5 kg/m2的患者5年OS及5年CSS均高于BMI<18.5 kg/m2的患者，但差异无统计学意义(P>0.05)。通过该研究提示，老年鼻咽癌患者在治疗前进行营养筛查，对营养不良患者进行营养干预，有可能改善患者的预后。

放射治疗是鼻咽癌的主要治疗方法，老年患者和中青年患者一样能够耐受根治性放疗[7]。目前报道中提出IMRT治疗老年鼻咽癌疗效显著[6]。对于老年鼻咽癌患者，不宜追求高剂量；有研究推荐老年鼻咽癌根治剂量为每7～8周60～70 Gy[14]。将原发灶照射剂量(<65 Gy及≥ 65 Gy)进行分组后分析，发现≥65 Gy组相比<65 Gy组获得了更好的总生存率(76.6%vs. 45.0%,P=0.015)。进一步进行Cox回归多因素分析显示,放疗剂量是影响老年鼻咽癌患者生存的独立预后因素。

本研究显示，老年鼻咽癌患者以晚期居多，Ⅰ～Ⅱ期的总生存曲线明显高于Ⅲ～Ⅳ期，经单因素及多因素分析均提示临床分期为老年鼻咽癌患者的预后影响因素，这与其他中心的结果一致[6-7]。目前关于化疗是否能改善老年鼻咽癌患者的报道不一。研究认为化疗不能改善老年鼻咽癌的预后[6-7]。也有研究认为化疗能提高Ⅲ、Ⅳ期肿瘤局控率和改善生存率[15]。本资料中单纯放疗和放化疗综合治疗组5年总生存率分别为41.5%和66.5%，与ZENG等[1]报道的(5年OS,40.0%vs. 62.0%)结果相似。ZENG等[1]认为标准的放化疗相较单纯放疗有更好的局控率和毒性耐受性，是值得推荐的治疗方式。因本研究中单纯放疗例数仅22例，与放化疗联合组不能匹配，故还不能说明化疗对老年鼻咽癌的预后是否有影响。因部分老年鼻咽癌患者依从性差，未定期复查，且对随访态度抗拒，故关于部分患者是否存在肿瘤复发或转移的资料仍有欠缺。

高龄肿瘤患者是一特殊人群，在对他们的诊治过程中，既要强调规范化的同时也要重视个体化。综上分析，认为放疗能提高老年鼻咽癌患者的疗效和改善预后，单纯化疗未能改善患者预后。在治疗过程中，要根据患者的身心状况、临床分期、伴随疾病及体质指数等制订出最有益于患者的治疗方案。