曲妥珠单抗联合PC 单周化疗方案治疗HER2 阳性晚期乳腺癌患者的临床研究

王艳

（河南省郑州市第三人民医院肿瘤内科 郑州450000）

乳腺癌为女性常见恶性肿瘤，发生于乳腺腺上皮组织，早期无明显症状，但中晚期乳腺癌细胞连接松散，可能出现脱落，癌细胞可随淋巴液或血液向全身转移，危及生命。有报道指出[1]，20%～30%乳腺癌存在人表皮生长因子受体2（HER2）基因的过度表达。HER2 具有酪氨酸激酶活性，可激活细胞下游信号通路传导，调节细胞分化、生长、增殖、凋亡，可作为乳腺癌治疗的靶点。曲妥珠单抗可选择性作用于HER2 胞外Ⅳ区，抑制肿瘤细胞增殖，激活细胞毒反应，发挥抗癌作用。本研究以我院HER2 阳性晚期乳腺癌患者为对象，予以曲妥珠单抗联合PC 单周化疗方案治疗，观察其治疗效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014 年3 月～2017 年3 月我院收治的64 例HER2 阳性晚期乳腺癌患者为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组32 例。观察组年龄37～72 岁，平均（54.62±7.62）岁；临床分期：Ⅲb 期8 例，Ⅳ期24 例；病理类型：导管癌30 例，小叶癌2 例。对照组年龄38～71 岁，平均（54.46±7.31）岁；临床分期：Ⅲb 期9 例，Ⅳ期23例；病理类型：导管癌29 例，小叶癌3 例。两组一般资料比较，均无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 入选标准 纳入标准：符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015 版）》诊断标准[2]；化学染色法检测HER2 阳性；经病理学检查确诊；KPS 评分≤70 分；心电图、血常规、肝肾功能正常；预计生存时间＞3 个月；患者及其家属均知晓参与本研究，并自愿签署知情同意书。排除标准：合并其他恶性肿瘤者；合并其他类型乳腺癌者；存在癌细胞远处转移者；存在血液系统疾病或恶病质者；对研究所用药物过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予以PC 单周化疗方案治疗，第1天、第8 天、第15 天，静滴紫杉醇注射液（国药准字H20084032）80 mg/m2+5%葡萄糖溶液250 ml，静滴卡铂（国药准字H37022012）AUC5+5%葡萄糖溶液250 ml，21 d 为1 个周期，共4 个化疗周期，每个周期间隔7 d。化疗前，予地塞米松及止吐药物。化疗期间，进行保肝、护胃治疗。

1.3.2 观察组 在对照组基础上予以曲妥珠单抗（国药准字J20180073）单周方案治疗，首次负荷静滴4 mg/kg，静滴时间＞90 min，之后每次2 mg/kg，1次/d 周，治疗12 周。两组均随访1 年。

1.4 观察指标 比较两组治疗效果、治疗前后血清糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）水平、B 淋巴细胞瘤-2 基因（Bcl-2）、Bcl-2-Associated X 的蛋白质（Bax）表达水平。

1.5 检测方法 抽取空腹静脉血3 ml，离心10 min取血清，3 000 r/min，采用放射免疫法测定CA125、CEA 水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，按照说明书操作。用穿刺针采集肿瘤组织标本，制备细胞悬液，提取RNA，采用PCR 基因扩增仪以RT-PCR 法扩增B 淋巴细胞瘤-2 基因（Bcl-2）、Bcl-2-Associated X 的蛋白质（Bax），获取凝胶图像，定量分析，测得Bax、Bcl-2 基因表达水平。

1.6 疗效判定标准 参照实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）进行疗效判定[3]：病灶基本消失，维持时间≤4 周，为完全缓解（CR）；基线病灶最长径总和缩小≥30%，维持时间≤4 周，为部分缓解（PR）；基线病灶最长径总和增大＜20%或缩小＜30%，为稳定（SD）；基线病灶最长径总和增大≥20%或出现新病灶，为进展（PD）。有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。

1.7 统计学分析 采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，计量资料以（x±s）表示，行t 检验，计数资料用%表示，行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗有效率明显高于对照组，P＜0.05。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 治疗前后两组血清CA125、CEA 水平比较治疗前，两组血清CA125、CEA 水平比较，均无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，观察组血清CA125、CEA水平均明显低于对照组，P＜0.05。见表2。

表2 治疗前后两组血清CA125、CEA 水平比较

表2 治疗前后两组血清CA125、CEA 水平比较

时间 组别 n CA125（U/ml） CEA（ng/ml）治疗前 观察组3236.83±4.7614.60±2.19对照组3237.08±4.4114.33±2.02 t 0.2180.513 P＞0.05＞0.05治疗后 观察组3213.72±2.034.41±0.82对照组3219.55±2.697.64±1.18 t 9.78612.716 P＜0.05＜0.05

2.3 治疗前后两组Bax、Bcl-2 基因表达水平比较治疗前，两组Bax、Bcl-2 基因表达水平比较，均无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，观察组Bax 表达水平明显高于对照组，Bcl-2 表达水平明显低于对照组，P＜0.05。见表3。

表3 治疗前后两组Bax、Bcl-2 基因表达水平比较

表3 治疗前后两组Bax、Bcl-2 基因表达水平比较

组别 n 治疗前B ax治疗后 治疗前 Bc l-2治疗后观察组320.37±0.080.95±0.142.23±0.340.87±0.14对照组320.34±0.060.76±0.102.36±0.371.50±0.25 t 1.6976.2471.46412.438 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 讨论

PC 化疗方案是治疗晚期乳腺癌的常用方法。紫杉醇为抗微管细胞毒药物，可促进微管蛋白聚合，阻止其解聚，稳定微管，进而抑制微管网动态重组。此外，紫杉醇还会影响微管“束”排列，阻碍肿瘤细胞分裂。而卡铂为周期非特异性抗肿瘤药，可促使DNA链交叉联结，抑制癌细胞。紫杉醇与卡铂联用，可发挥协同作用，增强抗癌效果。陈海等[4]研究发现，紫杉醇联合卡铂治疗局部晚期乳腺癌，能减少复发及转移，有利于改善预后。

但对于HER2 阳性晚期乳腺癌患者，仅采用PC化疗方案，疗效不甚理想，原因可能在于HER2 的过度表达会抑制肿瘤细胞凋亡，加快其增殖，增强肿瘤侵袭性。因此，可以HER2 为靶点治疗HER2 阳性晚期乳腺癌。权利丰[5]研究发现，曲妥珠单抗联合紫杉醇新辅助化疗治疗HER2 阳性晚期局部晚期乳腺癌，可提高治疗效果，且复发率低。曲妥珠单抗为人源化单克隆抗体，能特异性作用于HER2 细胞外部位，与HER2 绑定，调控细胞信号传导，促使细胞内HER2 蛋白降解，杀伤肿瘤细胞[6]。此外，曲妥珠单抗可降低血管生长因子活性，抑制血管新生，并能增强细胞毒作用。曲妥珠单抗对肿瘤细胞有高度亲和性、靶向性，对非靶细胞杀伤较小。张国淳等[7]对曲妥珠单抗辅助治疗HER2 阳性乳腺癌进行回顾性生存分析发现，曲妥珠单抗辅助治疗能提高HER2 阳性乳腺癌患者长期生存率。本研究结果显示，观察组治疗有效率明显高于对照组，P＜0.05。提示曲妥珠单抗联合PC 单周化疗方案治疗HER2 阳性晚期乳腺癌患者，能提高治疗效果。

肿瘤标志物为恶性肿瘤细胞异常物质，与恶性肿瘤发生发展密切相关。乳腺癌患者血清CA125 水平明显高于正常水平。CEA 为广谱性肿瘤标志物，在乳腺癌、结肠癌、肺癌等多种恶性肿瘤组织中均可检出。本研究结果显示，治疗后，观察组血清CA125、CEA 水平均明显低于对照组，P＜0.05。表明曲妥珠单抗联合PC 单周化疗方案治疗HER2 阳性晚期乳腺癌患者，能有效控制肿瘤进展。正常细胞会由基因控制自主死亡，而恶性肿瘤细胞凋亡失控，主要与其相关基因表达异常有关。黄春军等[8]研究显示，注射用曲妥珠单抗用于局部晚期乳腺癌治疗，可上调Bax 基因表达水平，下调Bcl-2 基因表达水平。Bcl-2 为凋亡抑制基因，Bcl-2 过度表达会抑制细胞凋亡。而Bax 属于促凋亡基因，可与Bcl-2 蛋白结合，形成异源二聚体，干扰Bcl-2 抑制凋亡作用。本研究结果显示，治疗后，观察组Bax 表达水平明显高于对照组，Bcl-2 表达水平明显低于对照组，P＜0.05。可见曲妥珠单抗应用于HER2 阳性晚期乳腺癌治疗，能调节Bcl-2、Bax 基因表达，加快肿瘤细胞凋亡。综上所述，曲妥珠单抗联合PC 单周化疗方案治疗HER2 阳性晚期乳腺癌患者，能提高治疗效果，调节Bcl-2、Bax 基因表达，加快肿瘤细胞凋亡，控制肿瘤进展。