慢性阻塞性肺疾病患者中瘦素水平与其预后的关系

步 睿 黄淑君 张 新 刘立杰 梁 蕊

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)通常与心力衰竭有关，COPD患者发生心力衰竭的风险比未患COPD的患者高4.5倍，且合并肺动脉高压提示预后较差，右心功能下降是肺动脉高压预后不良的有效指标，即使在积极的药物治疗的情况下，心脏指数和RV射血分数下降也与病死率升高有关[1]。血浆BNP水平在评估COPD合并心力衰竭方面具有较高的准确性，临床上可以通过B型利钠肽等生物学标志物来判断COPD患者是否患有心力衰竭，另外有研究表明，瘦素可以降低大鼠心房钠尿蛋白水平，瘦素可能与BNP水平之间存在关联[2]。尽管针对COPD患者的治疗不可否认地影响心力衰竭患者的疾病进展，但对于COPD患者是否会发生慢性肺源性心脏病并没有多少预测。COPD的特点是存在持续性的气流受限，并且是世界范围内发生率和病死率的主要原因。最近的前瞻性观察队列研究表明，COPD患者FEV1变化高度不一。FEV1迅速下降，与基线肺功能无关[3]。需要可靠的血液生物标志物来预测患者的预后，如果此项指标在日常临床实践中轻松测量，可能有助于减少COPD出现肺源性心脏病的风险。

研究表明，随着COPD患者疾病的不断进展，部分患者可能会发生营养不良。患者这种营养状况的变化，不仅与患者病情相关以外,也可受到体内其他因素作用影响，其中瘦素起着很关键的作用。瘦素是主要由脂肪组织分泌的细胞因子，并且与全身性炎症活动和营养状况相关[4]。COPD患者的脂肪细胞因子水平较高，并与目前的肺气肿严重程度和恶化事件相关[5,6]。在疾病状态下，瘦素为促炎因子，可协助释放炎性介质，同时，瘦素可调节免疫作用正向发展保护机体。但是，在COPD患者体内，可发现气道出现慢性炎症和全身免疫功能下降，瘦素作为一种生物标志物，与COPD有密切关联，因此瘦素在COPD发生、发展中的作用值得进一步研究。

本研究旨在探讨通过检测瘦素水平高低预测预后，评估发生慢性肺源性心脏病的风险，探索其对于慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%、BNP、血氧等的影响。

对象与方法

1.对象:研究人群包括2016年1月1日～2017年12月31日就诊于笔者医院的240例患者，均排除原发性肺动脉高压及冠心病，包括160例COPD患者为COPD组，80例与COPD组同民族的健康人，为对照组。根据2018 GOLD标准，COPD的定义为根据患者吸烟等高危因素史、临床表现及肺功能等，并排除可以引起类似表现和肺功能改变的其他疾病。肺功能需满足条件：吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.70，此为持续气流受限的界限。同时，根据GOLD分级对患者进行分组，排除GOLD1级、GOLD4级、BNP>100pg/ml的患者，以及后续不能配合完成相关检查的患者，最终实验研究共包括COPD组137例患者，对照组入选78例健康人(图1)。

图1 研究对象及方法

2.方法:研究方案通过当地笔者医院医学伦理学委员会审查，入选所有的人均签署知情同意书。经过筛选，询问患者基本临床特征，同时对患者进行肺功能检查、BNP、瘦素指标检查结果见表1。分别于最初时、第1年及第2年比较COPD组及对照组的肺功能、瘦素、BNP检查，同时探索COPD组在最初、第1年及第2年时肺功能变化及瘦素水平变化的关系。

137例COPD患者与78例健康人提供了血液样本，生物标志候选物的测量使用Human CardiovascularMAP v1.0测量血浆样品(美国Myriad RBM公司)，使用Quantikine ELISA试剂盒验证瘦素水平(美国R&D Systems公司)。肺功能检查于笔者医院肺功能实验室完成。

结 果

COPD组(中度、重度)与对照组基线的性别、年龄、吸烟情况和BNP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。COPD组(中度、重度)与对照组的FEV1/FVC、FEV1%、瘦素比较，差异有统计学意义(P<0.05)，COPD组中度的血氧分压与COPD组重度比较，差异有统计学意义(P<0.05)。进一步检验， COPD组(中度、重度)与对照组基线的FEV1/FVC、FEV1%、瘦素比较，差异有统计学意义(P<0.05)。COPD组(重度)的瘦素在3组中的总体均数最高，对照组的FEV1/FVC 和FEV1%在3组中的总体均数最高，COPD组(中度)介于两者之间，COPD组中度与重度组的瘦素比较，差异有统计学意义。COPD组中度的血氧分压的总体均数高于COPD组重度,详见表1。

表1 COPD组与对照组基线特点比较

1年后COPD组(中度、重度)与对照组FEV1%、瘦素比较，差异有统计学意义(P<0.05)。COPD组中度的BNP与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，COPD组重度的BNP与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。COPD组中度的血氧分压的总体均数高于COPD组重度，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 1年后COPD组与对照组特征变化比较

2年后COPD组(中度、重度)与对照组FEV1%、瘦素、BNP比较，差异有统计学意义(P<0.05)，COPD组中度与重度的血氧分压比较，差异有统计学意义(P<0.05)，COPD组中度的血氧分压的总体均数高于COPD组重度，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表3 2年后COPD组与对照组特征变化比较

BNP的回归系数为-0.583，瘦素的回归系数为-12.929，血氧分压的回归系数为0.850。随着时间延长，FEV1%逐渐降低，瘦素逐渐升高、血氧分压逐渐降低,详见表4。

表4 调整组别后FEV1%与瘦素和BNP的回归结果

讨 论

本研究发现，随着时间延长，FEV1%逐渐降低，瘦素逐渐升高、血氧分压逐渐降低，说明瘦素产生与COPD炎性反应有关，并且随着病情的加重表达水平逐渐升高。瘦素高水平表达可伴随着代谢的增高，从而出现能量消耗的增加，部分患者出现营养不良。同时COPD组瘦素水平升高，提示了瘦素可能在COPD的发生、发展中起到了作用，并且与病情程度呈正相关。同时可以看出瘦素与BNP水平升高具有一致性，表明瘦素可能能够作为COPD患者发生慢性肺源性心脏病的预测因子。

当COPD患者病情不断进展时,可出现小气道的阻塞、肺实质的破坏以及肺血管的异常等情况，从而肺气体交换量减少,进而引起低氧血症,器官、组织缺氧,细胞因子释放。而COPD患者部分出现营养不良，可能一部分原因是由于呼吸功能的下降以及耗氧量的增加,但呼吸做功的增加并不能单独解释体重的下降,所以COPD难以纠正的营养不良可能有其他的机制在其中作用。营养状况可直接影响COPD的进展,而且营养不良是COPD预后不良的独立危险因素。

瘦素是一种脂肪细胞衍生的激素，现在已知具有多效功能。是食物摄取和能量消耗之间平衡的重要介质，它通过下丘脑的功能性受体发出信号，主要功能可调节机体的体重。Leptin通过中枢及周围性受体而发挥生理效应,反馈性调节脂肪组织的合成,减少脂肪体积和数量,限制脂肪的增长和胰岛素分泌,还可以抑制食欲、减少能量摄入,在调节能量平衡、糖类和脂质代谢、维持体脂相对稳定方面发挥重要作用。除此之外，瘦素是主要促炎性脂肪因子，其影响先天性和适应性免疫应答，可发现瘦素在人类肺部表达，包括支气管上皮细胞和肺泡Ⅱ型肺细胞和巨噬细胞中。正常情况下，瘦素可抑制食欲，从而达到能量消耗的增加，来抑制脂肪的合成；但在疾病中，瘦素可能在影响其进展。啮齿动物研究表明瘦素在香烟暴露后小鼠中的气道固有和适应性免疫反应有差异，并且瘦素受体可以激活在调节肺部的香烟烟雾引起的炎性反应。一些研究已探索过瘦素与人类COPD之间的关联，但是研究结果各不相同[7～9]。

COPD的特征是气流阻塞不完全可逆，并且与肺对有害颗粒或气体的异常炎性反应相关，特别是香烟。COPD将成为未来10年全球第三大死因。最近的研究表明，COPD不仅是肺部疾病，事实上可能是全身炎性过程的后果[10]。COPD与炎性反应有关，主要在气道末端部分，例如中性粒细胞、巨噬细胞以及气道中淋巴细胞有所增加。肺部炎症过程中，增加的瘦素水平表明瘦素在呼吸道免疫反应和最终炎性呼吸系统疾病如COPD的发病机制中起重要作用[11]。但全身性瘦素增加的潜在机制和原因尚不清楚，有可能是瘦素作为抵消全身炎症的抗炎分子而升高，因为瘦素在气道中可通过上皮细胞，单核细胞系和巨噬细胞细胞发挥促炎作用，但这些结果只能说明，瘦素可能与肺部局部炎症相关，但不一定与全身炎症相关。

因此本研究探索了瘦素是否为与FEV1%pred相关的重要蛋白质，根据结果，无论是同时间点不同组间、还是同组间不同时间点都可以观察到，随着FEV1%pred的降低，瘦素水平逐渐升高，因此瘦素的血浆水平可能具有临床效用，可用于预测哪些患者肺功能下降更快并与早期肺心病发病相关。

研究根据BNP的结果及患者呼吸困难症状加重，判断出患者心力衰竭可能，因此，根据结果还发现，升高的瘦素水平与更高的肺心病发生率相关。这表明测量瘦素水平可能用于临床研究中的风险评估，尽管这一点仍有待未来研究证实。此外，血液中瘦素水平有可能受到COPD急性加重的影响，血液样本是从稳定状态的患者身上采集的，可能会受到一定的影响。

本研究仍存在一定的局限性：(1)在实验进行1年的过程中，COPD患者FEV1%pred逐渐降低，个别患者从中度及重度组偏移，可能会对结果稍有影响。(2)因GOLD1级患者病情较轻、GOLD4级患者病情较重，为了减少患者的偏移性，排除GOLD1、GOLD4级患者，但GOLD2、GOLD3级是否具有代表性，如果条件允许，可增加对GOLD1、GOLD4级患者的研究。(3)根据临床经验判断心力衰竭结果，可能存在一定误差。因此笔者可以通过扩大人群量、完善相关检查及延长时间来减少误差出现，同时，将来可进一步对诊断心力衰竭患者进行追踪。

综上所述，升高的瘦素可能与COPD患者肺功能快速下降相关。因此，升高的瘦素水平在预测COPD患者预后方面具有临床效用。