奥泽沙星药品说明书

赵锦锦 编译，张菁 校审

(复旦大学附属华山医院抗生素研究所，上海 200040)

1 前言

脓疱疮是一种化脓性传染性皮肤病，多见于2～7岁的儿童，常在夏秋季流行，尤其以夏末秋初多汗闷热的天气发病率最高，其特点是浅表性脓疱和脓痂、流脓，有接触传染和自体接种的特性，易复发，可在托儿所、幼儿园或家庭中传播流行。临床上常应用抗生素软膏局部治疗，如新霉素软膏、莫匹罗星软膏或夫西地酸软膏。本文介绍由西班牙Ferrer制药公司研发，由美国Medimetriks制药公司购买并获得独家美国商业化权利，并于2017年12月11日经FDA批准上市的新药奥泽沙星，适用于成人和2月龄及以上儿童因金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌感染引起的脓疱疮的局部治疗，为治疗脓疱疮提供了另一种选择。

2 药品名称

本药的通用名称为奥泽沙星，英文名称为Ozenoxacin，商品名称为XEPI。

3 适应证和用法

适用于成人和2月龄及以上儿童因金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌感染引起的脓疱疮的局部治疗(参见临床研究第14小节)。

4 用量和给药方式

需参照以下方式给药：患病部位局部薄层给药，每日2次，持续给药5d；成人和12岁及以上的儿童，局部用药面积最大为100cm2，或占总体表面积的2%；12岁以下的儿童，局部用药区域不可＞100cm2。

使用注意事项：使用XEPI霜后请洗手；仅供局部使用，并仅供外用，不适用于口服，不宜眼内、鼻内或阴道内使用；治疗区域可用无菌绷带或纱布敷料覆盖。

5 剂型和强度

霜剂:淡黄色，每克XEPI含有10mg奥泽沙星(1%)，由美国Medimetriks制药公司生产。

6 禁忌症

目前尚无相关报道。

7 警告和注意事项

微生物过度生长的可能性：长时间使用XEPI可能导致非敏感细菌和真菌的过度生长。一旦发生这种感染，请停止使用本药并进行替代治疗。

8 不良反应

因为药物临床试验是在各种不同的条件下进行的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能与临床实践中观察到的不良反应发生率不相符。

在两项临床试验(试验1和试验2)中对362名成人和2月龄及以上儿童脓疱疮患者进行了XEPI的安全性评估。给药方案为每日2次，持续给药5d，所有受试者至少使用一剂药物。对照组包含361名使用安慰剂的患者和152名使用瑞他莫林软膏的患者。参加临床试验患者的中位年龄为10岁；其中3%的患者为2月龄～2岁，55%的患者为2岁～12岁，11%的患者为12岁～18岁以下，31%的患者≥18岁。

其中，1名使用XEPI治疗的成年患者报告了不良反应，发生红斑痤疮和脂溢性皮炎。

9 特殊人群用药(风险概要)

9.1 孕妇

目前暂无孕妇中使用XEPI的相关数据来提示用药风险。局部使用XEPI(市售制剂浓度的2倍)后，人体内的全身吸收可忽略不计。由于全身吸收可忽略不计，推测孕妇使用XEPI不会导致胎儿暴露于药物。

XEPI未进行动物生殖试验。但在妊娠大鼠和兔子中进行的口服奥泽沙星(剂量高于在人体皮肤局部应用奥泽沙星时所观测到的最大血浆浓度的10000倍)毒性研究中未显示显著的发育不良影响。

重大出生缺陷和流产的预计人群风险目前未知。在美国普通人群中，临床上公认的重大出生缺陷和流产的预计人群风险分别为2%～4%和15%～20%。

9.2 哺乳期妇女

目前暂无数据显示哺乳期妇女的乳汁中存在奥泽沙星，也无证据显示奥泽沙星对母乳喂养婴儿或产奶量的影响。但由于局部使用XEPI后全身吸收可忽略不计，预计母乳喂养不会导致婴儿暴露于奥泽沙星。除考虑母亲对XEPI的临床需求及XEPI或母体状况对母乳喂养婴儿可能造成的不良影响外，应当权衡考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处。

9.3 儿童

2月龄～17岁儿童使用XEPI治疗脓疱疮的安全性和有效性已被证实，证据来自充足和对照良好的临床试验研究，其中251名儿童患者接受了至少一剂XEPI。参加临床试验的患者的中位年龄为10岁；3%的患者为2月龄～2岁，55%的患者为2岁～12岁，11%的患者为12岁至18岁以下，31%的患者为18岁及以上。在这些研究中，使用的最大剂量为约0.5gXEPI，每日2次，连续应用最多5d(即总共最多10次使用)参见临床研究第14小节。

XEPI在2月龄及以上的儿童中的安全性与成人相似，见不良反应第8小节。

XEPI在2月龄以下的儿童中的安全性和有效性尚未被证实，见临床研究第14小节。

9.4 老年人

由于XEPI的临床研究没有纳入足够数量的≥65的受试者，故无法确定他们对药物的反映是否与年轻受试者不同。其他报道的临床经验尚未发现老年患者与年轻患者之间的反应差异。

10 过量使用

无论是局部过量使用还是意外口服过量本药所引起的症状和体征，都应当进行对症处理，没有已知的特效解毒剂。

11 药物组成

XEPI的有效成分为喹诺酮类抗菌药奥泽沙星。本药仅供局部使用。

奥泽沙星的化学名称为1-环丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-4-氧-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸，是一种白色至淡黄色结晶固体，分子式为C21H21N3O3，分子量为363.41，化学结构如图1。

每克XEPI霜剂含10mg奥泽沙星(1%w/w)和以下无活性成分：苯甲酸、辛基十二烷醇、聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、丙二醇、纯净水、硬脂醇。

12 临床药理学

12.1 作用机制

XEPI是一种抗微生物药物，见微生物学第12.4小节。

12.2 药效学：暴露-反应关系

目前暂无研究表明局部使用奥泽沙星后的暴露-反应关系。但由于局部使用后的全身吸收可以忽略不计，故此关系不太可能存在。

12.3 药动学

12.3.1 吸收

在110名患者中进行了四项药代动力学研究（具体研究内容，目前未翻阅的相关文献），这些研究使用不同强度的奥泽沙星霜剂，最高达2%(市售制剂浓度的2倍)。其中三项研究评估了健康受试者和脓疱疮患者的全身吸收。这些研究在完整或磨损的皮肤(最大表面积200cm2)上单次或多次使用最大剂量为1g奥泽沙星霜剂。86名受试者中的84名没有观察到全身吸收，在另外2名受试者中检测到可忽略水平(0.489ng/mL)的全身吸收。

12.3.2 分布

[14C]-奥泽沙星的血浆蛋白结合率中等(约80%～85%)而且不依赖于浓度。由于在临床研究中观察到的全身吸收可忽略，因此尚未在人体中研究其组织分布。

图1 奥泽沙星化学结构图

12.3.3 代谢

奥泽沙星在人体的新鲜皮肤组织完好时未被代谢，在人体的肝细胞中被最低程度地代谢。

12.3.4 排泄

由于在临床研究中观察到的全身吸收可以忽略不计，因此并未在人体进行此类研究。

12.4 微生物学

12.4.1 作用机制

奥泽沙星是一种喹诺酮类抗微生物药物。作用机制为抑制细菌DNA复制酶，DNA促旋酶A和拓扑异构酶IV。奥泽沙星对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌有杀菌作用。

12.4.2 耐药性

喹诺酮类药物的耐药机制来自于编码DNA促旋酶或拓扑异构酶IV基因的一种或多种基因的突变。耐药菌通常携带gyrA和parC亚基的突变组合。奥泽沙星选择的耐药突变体频率≤10-10。

12.4.3 与其他抗菌药物的相互作用

奥泽沙星已经与其他17种常用的抗金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌的抗菌药物进行了联合用药测试，其在抗金黄色葡萄球菌时与环丙沙星有拮抗作用。

12.4.4 抗菌活性

奥泽沙星无论在体外或在临床感染中，均对大多数以下分离的微生物有抗菌活性。革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林分离菌)，化脓性链球菌。

13 非临床毒理学(致癌、致突变、损害生育能力)

长期动物研究中奥泽沙星未表现出潜在致癌能力。在体外进行基因突变和/或染色体效应的Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验，或在体内进行的大鼠微核试验中进行评估并且显示全身吸收时，奥泽沙星未表现出遗传毒性。

口服剂量最高每日500mg/kg(即在人体皮肤局部应用奥泽沙星1%霜剂时，分别在男性和女性体内所检测到的最高血浆浓度的8,500和16,000倍)的奥泽沙星对雄性和雌性大鼠的交配和生育能力无影响。

14 临床研究

两项多中心随机双盲安慰剂对照临床试验[试验1(NCT01397461)和试验2(NCT02090764)]（见表1、表2）评估了XEPI治疗脓疱疮的安全性和有效性。723名受试者中，2月龄及以上的受试者局部用药面积最高100cm2，2月龄到11岁的受试者局部用药面积不超过体表面积的2%，受试者被随机分配至XEPI治疗组或安慰剂对照组。受试者使用XEPI或安慰剂每日2次，持续用药5d。研究排除了具有潜在皮肤病(如既往曾患湿疹性皮炎)，皮肤创伤，或全身症状或体征(如发热)提示感染的受试者。

临床治疗成功定义为无需对用药局部进行额外的抗微生物治疗并且在治疗结束时(第6～7d)临床体征和症状减轻或消失，具体如下：无渗出物/脓液、结痂、组织温度升高和疼痛；在试验1中表现为轻度及以下的红斑/炎症、组织水肿和瘙痒；在试验2中表现为无起疱、渗出物/脓液、结痂和瘙痒/疼痛以及轻度或得到缓解的红斑/炎症。表1显示了治疗结束时的临床反应结果。

脓疱疮最常见的病原体为金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌。表2显示了基线状态下金黄色葡萄球菌或化脓链球菌感染的受试者在治疗结束时临床成功率的结果。

15 供应/储存和管理

XEPI霜剂，淡黄色膏体，有10、30和45g三种管型供应。每克霜剂含10mg奥泽沙星(1%)。DC43538-320-10(10g管型)、NDC43538-320-30(30g管型)、538-320-45(45g管型)。

存放于20°C～25°C(68°F～77°F)环境；外出旅行时也可存放于15°C～30°C(59°F～86°F)，参见美国药典标准室内温度环境。

表1 试验1和试验2中所有随机对象治疗结束时的临床反应结果

表2 试验1和试验2中金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌感染的受试者治疗结束时的临床治疗成功率

16 患者咨询信息

需向使用XEPI的患者(和/或护理人员或监护人)提供以下信息和说明：

请在医师的指导下使用XEPI。与其他外用药物一样，如果手部不是治疗区域，患者和护理人员均应在使用后洗手；

XEPI仅供外用，不适用于口服，不宜口唇上、眼内、鼻内或阴道内使用；

治疗区域可用无菌绷带或纱布敷料覆盖；

即使治疗过程中症状可能有所缓解，仍需按医师推荐的完整疗程持续用药；

如持续使用XEPI 3d症状仍未有任何缓解，请告知医师。

17 结束语

脓疱疮是一种儿童易患传染性皮肤病，因其接触传播和自体接种的特性导致该病易在托儿所、幼儿园或家庭中流行，目前尚无标准治疗方案或指南，本文介绍了2017年经FDA批准的新药奥泽沙星霜剂，适用于成人和2月龄及以上儿童因金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌感染引起的脓疱疮的局部治疗，用法为每日2次，持续给药5d。奥泽沙星的临床前和临床研究支持其用于治疗脓疱疮，预计在接下来的几年中，将更新管理脓疱疮的临床实践指南，包括有关使用奥泽沙星的建议。该药的适应证在未来可能扩大，如治疗其他类型皮肤软组织感染。