2型糖尿病周围神经病变与血清同型半胱氨酸的相关性分析

杨 毅，李蓬秋，鲜 杨，杨 艳，张学军，吴冀川，包明晶，张 磊，朱显军

糖尿病周围神经病变是2型糖尿病最常见的慢性并发症之一，多元醇通路的激活、糖基化终末产物的堆积、氧化应激等因素均为其可能的发病机制，但具体仍不完全清楚。同型半胱氨酸(Homocysteine Hcy)是体内甲硫氨酸循环的正常代谢产物，是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物。目前研究表明，糖尿病微血管并发症，包括糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变和高Hcy可能有关。国外研究结果多有不同，目前国内研究较少。本研究旨在探讨糖尿病周围神经病变与血清Hcy的相关性。

1研究对象

选取2016年6月至2018年5月于四川省人民医院内分泌科住院的2型糖尿病患者576例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。糖尿病周围神经病变诊断标准采用2013年《中国糖尿病周围神经病变诊断和治疗共识》[1]。排除标准：糖尿病急性并发症、糖尿病大血管病变、肾功能不全(肾小球滤过率<60mL·min-1·(1.73m2)-1)、严重肝脏疾病、心力衰竭(心功能Ⅲ～Ⅳ级)，以及其他可能导致周围神经损伤的疾病如营养缺乏、恶性肿瘤、脊髓病变等。参与统计神经病变组390例，男性225例，女性165例，年龄37～65岁，平均(54.6±12.9)岁，病程2～10年，平均(6.1±4.1)年；非神经病变组186例，男性115例，女性71例，年龄32～57岁，平均(44.3±12.9)岁，病程2～6年，平均(4.3±1.9)年。

2研究方法

2.1收集血压、糖尿病病程、高血压病程、吸烟史、饮酒史、二甲双胍服用情况等，测量身高、体重，计算体质量指数(BMI= Kg/m2)。受检者前1晚无高脂饮食及饮酒史，次晨抽取空腹静脉血，采用高压液相色谱法(Variant Ⅱ糖化血红蛋白分析仪，美国BIO-RAD公司)测定HbA1c。自动生化仪(日立7600全自动生化仪，日立公司)测定FPG、2hPG(葡萄糖氧化酶法)、Hcy、LDL-C、HDL-C、Scr、UACR。放免法(Access, Bechma公司)测定叶酸及维生素B12。

2.2糖尿病周围神经功能测定：对有临床症状如肢端麻木、针刺痛、烧灼感等患者进行神经传导测定及针击肌电图检查(Medtronic Keypoint4，美国)，按照2013年《中国糖尿病周围神经病变诊断和治疗共识》[1]的要求测定双下肢感觉和运动神经传导速度。

3结 果

3.1糖尿病神经病变组和非神经病变组临床特征比较：糖尿病神经病变组糖尿病病程、HbA1c、FPG、LDL-C、Hcy高于非神经病变组(P<0.05)，两组间年龄、血压、高血压病程、吸烟比、饮酒比、BMI、2hPG、HDL-C、Scr、UACR、叶酸及维生素B12无统计学差异。两组二甲双胍使用情况相似。见表1。

表1 糖尿病周围神经病变与非神经病变临床特征比较

组别收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)吸烟病例(%)饮酒病例(%)HbA1c(%)神经病变组138±1674±312.36.410.4±3.1非神经病变组131±1176±610.97.27.5±1.1P值0.1911.0210.4430.3190.017

组别FPG(mmo L /L)2hPG(mmo L /L)Hcy(umo L /L)LDL-C(mmo L/L)HDL-C(mmo L /L)神经病变组12.4±2.415.6±3.912.6±3.75.6±1.81.9±0.6非神经病变组8.3±3.112.9±3.57.2±2.83.2±1.12.1±0.5P值0.0050.4910.0030.0170.985

组别Scr(umoL/L)UACR(ug/mg)叶酸(ng/m L)维生素B12pg/mL)双胍药物使用%)神经病变组56.3±10.820.7±3.48.6±2.4445.3±23.664非神经病变组48.9±11.619.2±2.36.9±2.1398.2±36.862P值0.8840.3070.2940.4390.571

3.2糖尿病周围神经病变危险因素的多元回归分析：通过校正糖尿病病程、HbA1c、FPG、LDL-C以及年龄、血肌酐、UACR、叶酸及二甲双胍等因素，糖尿病病程、HbA1c、血清Hcy与神经病变呈正相关(P<0.05)。在校正维生素B12后，糖尿病病程、HbA1c、血清Hcy与神经病变仍呈正相关(P<0.05)。见表2。

表2 同型半胱氨酸对糖尿病周围神经病变的独立风险评估

4讨 论

糖尿病周围神经病变的发病机制目前尚未完全阐明，氧自由基的增加、糖基化终末产物的堆积，以及氧化应激等是糖尿病周围神经病变的发病机制之一。一些长期血糖控制良好的患者仍易发生神经病变，其他某些代谢因素如高Hcy血症可能与其相关。高Hcy血症可增加氧自由基，促进活性氧的过多产生，降低内皮细胞NO的浓度。

Hcy在体内不能合成，只能通过食物中的蛋氨酸去甲基化转化而来。目前国内外多项研究均提示，随着血糖的升高，糖尿病周围神经病变的发生率逐渐升高，Hcy、糖尿病病程及HbA1c均是2型糖尿病周围神经病变的独立危险因素，本研究与此相符[2-3]。糖尿病周围神经病变与糖尿病肾病均为2型糖尿病慢性微血管并发症，uACR与糖尿病周围神经病变呈正相关，本研究与既往研究结果不相符合，可能与入组时基线血压、BMI、血脂水平等有关。

影响血清Hcy代谢的因素很多，研究表明[4]，血浆Hcy水平与维生素B6、B12及叶酸水平呈负相关，当这三种营养素摄入不足时，血浆Hcy浓度升高。二甲双胍的使用可影响维生素B12的吸收，但目前在B族维生素缺乏或不足的情况下，血清Hcy与糖尿病的结果也不完全一致[5]。 本研究提示，两组观察人群，二甲双胍的使用情况无统计学差异，这与国内李建波等[6]的研究结果一致，在校正维生素B12后发现，血清Hcy与糖尿病周围神经病变仍呈正相关，提示可能影响血清Hcy的其他因素均可影响糖尿病周围神经病变的发生。本研究两组人群，叶酸水平无差异，可能与入组人群饮食、运动等生活方式有关。既往研究提示，随着年龄的增长，糖尿病周围神经病变发生率与血清Hcy水平均逐渐升高，本研究的两组人群，年龄无统计学差异，可能与高Hcy呈逐渐年轻化趋势有关[7]。

本研究存在一定的局限性，如糖尿病大血管病变与高Hcy血症有相关性[8-10]，本研究未统计颈动脉及下肢动脉病变情况。研究人群仅统计了有无糖尿病周围神经病变，但合并糖尿病自主神经病变的患者，是否可导致研究结果的不一致，仍需进一步研究。本研究为该地区常住人口，其他如饮食情况、生活方式、维生素B6、人口基因多态性等均可影响血清Hcy的代谢，1型糖尿病能否得到同样的结果，我们将加大样本量、采取多中心的前瞻性研究进一步证实。高Hcy血症与2型糖尿病周围神经病变的发生有相关性，检测血清Hcy，对早期筛查2型糖尿病周围神经病变，随访其治疗效果有临床价值。