Rotor综合征1例

王芳 金敬波 钟珊珊 彭昱 田雪丽

患者女，22岁。因“反复眼黄、颜面、皮肤、发黄8年”于2018年8月17日收入宁波市北仑区人民医院。患者8年前无明显诱因下出现巩膜黄染，伴颜面皮肤发黄，无发热、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、行为异常、走路不稳等症状，多次行肝功能检查示胆红素增高，但具体病因不详。2个月前患者眼黄再次出现，伴乏力，在宁波市北仑区人民医院查肝功能：ALT正常，TBil 94.4μmol/L，DBil63.7μmol/L，IBil30.7μmol/L；乙型肝炎血清标志物：抗-HBs阳性，抗-HBs阳性，甲、丙、丁、戊型肝炎抗体阴性；肝脏彩超检查示：肝光点稍粗；上腹部增强MRI检查：未见异常。门诊拟“黄疸待查”收住入院。既往史：患者有“荨麻疹”病史多年；有“湿疹”1年；有“月经不规律”及“多囊卵巢”病史，月经周期60～90d不等。家族史：父母亲无肝病史，哥哥既往有TBil增高情况（在30μmol/L以内），未详细检查，现状况良好。

入院体格检查：体温37.1℃，脉搏86次/min，呼吸20次/min，血压123/83mmHg；神志清，精神可，皮肤、巩膜黄染，无肝掌、蜘蛛痣，扑翼样震颤阴性，全身浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，心音中等强度，未闻及明显病理性杂音。腹平软，未见腹壁静脉曲张，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，肝区叩击痛阴性，移动性浊音阴性，肠鸣音4次/min，双下肢无水肿。病理性反射未引出。

入院后辅助检查：胸部CT平扫未见明显异常改变，前上纵隔有高密度影（考虑未退化胸腺组织）；心脏彩超检查未见异常；血WBC 5.9×109/L，中性粒细胞计数2.80×109/L，中性粒细胞47.5%，淋巴细胞 42.0%，单核细胞 8.2%，嗜酸性细胞 1.4%，RBC 4.38×1012/L，Hb 131g/L，PLT219×109/L。ALT14U/L，AST24U/L，ALP 54U/L，γ-GGT 11U/L，TBil98.7 μmol/L，DBil 66.6μmol/L，IBil32.1μmol/L，TC 4.43mmol/L，TG 0.85mmol/L，免疫球蛋白 G 21.90g/L，免疫球蛋白A 1.55g/L。甲胎蛋白、癌胚抗原、铁蛋白、糖类抗原125、糖类抗原15-3、糖类抗原19-9正常。血ESR正常。IgG40.976g/L。铜蓝蛋白170mg/L，24h尿铜正常。转铁蛋白 1.83g/L，铁 17.2μmol/L，总铁结合力56.5μmol/L，铁饱和度30.4%。EB病毒核酸检测＜4.00E+02copies/ml。梅毒螺旋体酶联免疫吸附试验阴性，梅毒甲苯胺红试验，HIV抗体阴性。甲状腺功能正常。凝血功能正常。血吸虫抗体阴性。自身免疫性肝病抗体阴性。眼科检查示：未见K-F环。

入院后给予护肝、退黄治疗，胆红素下降不明显。为明确黄疸原因，在超声引导下行肝穿刺活检术，取肝组织标本2条，肝脏病理学检查提示肝组织结构尚可，散在少量点状坏死，汇管区小胆管增生、纤维化不明显，肝细胞内胆色素易见（图1）。免疫组化提示CK19（小胆管+），CD34（血管+）。马松三色染色提示胶原纤维增生不明显，网状纤维染色未见明显塌陷。病理诊断：慢性肝炎伴胆色素沉积。

鉴于临床表现符合高胆红素血症，但原因不够明确，故将肝穿刺标本送请上海复旦大学医学院胡锡琪教授会诊，结果如下：肝穿刺标本相当于10余个小叶范围，小叶情况完好，小叶内未见肝细胞变性和坏死，门管区无炎症。网状纤维染色及马松染色显示网状支架结构完好。HBsAg阴性，HBcAg阴性，铜染色阴性，亚铁氰化钾阴性，CK19显示门管区小胆管无异常。诊断：结合临床高胆红素血症，以DBil升高为主，故综合患者病情，最终诊断为Rotor综合征。

图1 肝脏组织病理切片所见（HE染色，×40）

讨论Rotor综合征是遗传性结合胆红素增高Ⅱ型，属于罕见的常染色体隐性遗传疾病。由于肝细胞摄取游离胆红素和排泄结合胆红素均有先天性缺陷，致血中结合胆红素增高[1-2]。本征是一种隐性基因遗传病，虽然父母带有隐性致病基因，表面上正常无恙，可是母亲每次怀孕时，胎儿就有25%的机会从父母双方各自获得致病基因而患上遗传病[3]。同其父母一样，胎儿有50%的机会带有隐性致病基因，而只有25%的胎儿完全正常。本综合征发病年龄几乎均在20岁以下，男女无差别，主要表现为黄疸，一般没有其他症状，有时易疲劳、食欲不振、腹痛[1-3]，可能因为感染、怀孕、服用口服避孕药物、饮酒等而出现黄疸，查体肝脏大小正常或轻度增大，肝活检无异常，基因测序可见SLCO1B基因突变[2，4-5]。Rotor综合征分子机制尚未明确，有报道称可由有机阴离子转运多肽OATP1B3功能缺失导致[6]，另有报道称有机阴离子转运多肽OATP1B1和OATP1B3缺乏可通过中断结合胆红素再摄取进入肝脏导致Rotor综合征[7]；近年也有研究报道特定的内含子LINE-1插入基因组可导致Rotor综合征表型，这些基因突变机制尚需进一步深入研究[8]。

由于Rotor综合征与Dubin-Johnson综合征两者的临床表现相似，且多以DBil增高为主因而较易混淆，两者的鉴别方法主要是肝活检[2]。Dubin-Johnson综合征患者肝组织多为黑色、墨绿色或灰黑色[2，9]；而Rotor综合征患者肝脏颜色正常，肝脏病理学检查基本正常。该患者通过肝脏穿刺活体组织检查示肝小叶结构基本正常，小叶内未见明显肝细胞变性和坏死，门管区无炎症，纤维化不明显，且铜、铁染色阴性，结合其血清直接与间接胆红素升高，以DBil升高为主，再结合外周血肝炎病毒全套、自身免疫性肝病抗体阴性等，得以与Dubin-Johnson综合征及肝豆状核变性、自身免疫性肝病等区分，诊断为Rotor综合征。

Rotor综合征目前暂无特殊疗法，可不必治疗。这种病没有特效药物，有学者使用苯巴比妥来促进胆红素转运及排泄。本病的预后良好，肝功能正常，肝酶没有上升，肝脏也未出现肿大，远期不会演变为肝癌或肝硬化[1，3-4]。患者的寿命也正常，病情不会恶化。

总结本病例及文献复习，临床上对于不明原因的黄疸在怀疑Rotor综合征时，应注意与病毒性肝炎、梗阻性黄疸、Dubin-Johson综合征、EB病毒感染等疾病鉴别。必要时应及早行肝脏穿刺活体组织检查及基因检测，以明确病因，从而减少误诊、误治的发生，减轻患者精神和经济负担。