DNA折纸纳米材料用于体内药物递送的研究进展

余诺

【摘 要】随着近几十年来纳米技术的发展，用于高效地进行药物递送的纳米材料大量涌现出来。而DNA纳米技术可以被用来构建复杂的3D纳米结构以及人工分子装置，这些结构以及分子装置可以在纳米尺度上进行操控，从而使其具有可编程功能以及很强的应用性。DNA折纸纳米结构具有可设计地结构，精确的空间寻址性，以及显著的生物相容性，这些特性都有利于将其用于药物递送。本文总结了近年来自组装的DNA折纸纳米结构作为药物递送装置的一些应用，并讨论了DNA纳米技术在药物递送方面面临的机遇和挑战。

【关键词】DNA纳米技术，纳米材料，药物递送

【中图分类号】R943【文献标识码】A【文章编号】1005-0019（2019）10--02

1 引言

DNA折纸技术可以合成尺寸在50-400 nm之间的均相纳米结构。这种纳米结构可以最为最佳的药物运输材料，增强药物在恶性环境中的传输以及存活能力。可寻址的折纸结构可以作为一个模板，在精确的位置进行目标分子的功能化。DNA折纸结构还可以被设计成三位的容器状结构，容器里面可以设计出功能化分子的结合位点，容器可以起到保护被运输分子结构不受外环境破坏的作用。而且，DNA折纸技术还可以设计动态的，多刺激响应的纳米结构，以实现对药物的可控释放。本文主要总结了近些年在增强DNA折纸纳米材料的结构稳定性[4]以及其在体内和体外运输的一些工作。

2 DNA折纸的稳定性

用于体外和体内运输的纳米载体，当暴露在细胞介质中时，其结构稳定性及完整性是发挥其功能的一个重要前提。严等人通过实验验证了没有进行功能修饰的DNA 折纸在活细胞中的稳定性。他们通过研究表明，DNA折纸可以在细胞裂解液中稳定存在12个小时，和细胞孵育之后，在72小时之内被活细胞消化掉。为了消除折纸纳米结构表面所带的电荷，进一步提高折纸的稳定性，Shih等人DNA折纸八面体结构表面修饰一层磷脂双分子层，使其在体外表现出很强的抗降解能力，延长了在小鼠体内的存活时间。

3 DNA折纸用于体外药物传递

阿霉素和红霉素是广泛应用于化学治疗的两种药。这两种两物分子可以通过抑制生物大分子的合成，杀死癌细胞，达到治疗癌症的效果。丁和他的合作者们通过研究发现，将这两种药物负载在三角形和管状的DNA折纸上，已达到更好的治疗效果。DNA折纸作为递送工具，可以增强阿霉素在人体乳腺癌细胞MCF-7中的积累，不仅对常规的MCF-7细胞表现出了细胞毒性，更重要的是，对具有抗药性的MCF-7细胞的也表现出了很好的杀伤效果，产生了显著的抗药性逆转。

蛋白质是另一种能够用于治疗的生物分子，转入新的蛋白质可以替代疾病中丧失功能的蛋白质。转运蛋白（Transferrin）已经成功地作为一个配体将纳米器件转运进入细胞。Ljem和他的合作者设计了一种矩形地DNA折纸纳米结构，这种纳米结构上面功能化一些Tf-ODN分子。通过在体外对Tf负载的DNA纳米结构的检测发现，Tf能够增强DNA纳米结构的内化，使其像一个增生组织一样，能够快速产生新的结构，快速表达Tf受体。

4 DNA折纸用于体内药物运输

DNA折纸作为运输载体在体外的设计已经有了很多的研究工作，如上文所述，具有不同的选择性和生物活性的载体被设计了出来。所以DNA折纸的功能自然就发展至在体内进行药物运输。DNA折纸用于体内的药物运输最近也有了很多的研究。Ding和他的合作者们利用DNA折纸向体内运输红霉素[11]。他们首次研究了不同形状的DNA折纸在肿瘤移植小鼠体内的生物分布以及肿瘤积累。通过静脉注射，具有不同形状的DNA折纸会朝向肿瘤细胞运动并且很快在肿瘤区域累计。三角的DNA折纸在肿瘤细胞处累计最多。相比于没有載药的DNA三角折纸，载药的三角折纸表现处很强的肿瘤治疗效果，并且在作用于下带有人体MDA-MB-231乳腺肿瘤细胞的小鼠时，并没有发现系统性副作用。

人工自组装的生物大分子具有可控的纳米结构以及多刺激响应的功能，可以进一步用作智能的药物运输。Li等人最近利用感染肿瘤的小鼠作为模型，通过静脉注射自组装的DNA纳米棒来研究小鼠的生物特征。他们通过将管状的DNA纳米棒的外壁上面功能化了对癌细胞模特异性识别的DNA适配体，并内腔里面功能化了凝血酶，使负载的凝血酶停留具有高表达的核仁素（核仁素是肿瘤血管内壁的标记蛋白）的肿瘤处时，可以引起肿瘤处的血管闭塞，接着导致肿瘤细胞坏死。核仁素标记的DNA适配体（AS1411）可以当作打开DNA纳米棒的靶标以及引发链，然后在有肿瘤的位置释放凝血酶。纳米机器人可以引发肿瘤血管处的血栓，从而使具有移植瘤的小鼠具有抗癌能力。更重要的是，纳米机器人已经被证实能够很安全并且抗免疫地植入正常小鼠以及巴马香猪身上。这些结果均表明，DNA折纸作为一种有效地，生物相容性好的药物载体，在肿瘤治疗方面有很大的潜力。

5 总结与展望

药物运输是DNA纳米技术很重要的一个应用。这里，我们总结了自组装的DNA折纸作为一种新的并且有效的治疗平台近些年的研究进展。基于DNA的多功能的纳米材料在用于癌症治疗时能够被设计地更具有特异性以及可控性。这些纳米运输工具能够用作引发局部抗癌响应，提高含有肿瘤地动物模型的存活率。

更好地了解肿瘤地特性以及有效地抗肿瘤的药物有助于我们优化基于DNA的载药系统在生物方面的应用。上文提到的DNA折纸运输工具的设计方法能够提高不同类型肿瘤细胞的治疗效果以及用于临床转化。和已经通过临床验证的纳米颗粒相比，载药的DNA折纸还需要进一步优化。尽管DNA载药系统还没有应用于临床实验，但这项技术已经在肿瘤治疗方面具有很大的潜力并在快速地发展着。我们相信，具有多功能性，可调控性以及生物相容性地DNA纳米材料将会是帮助我们进一步了解和治疗疾病的一种很有力的手段。

参考文献

蒋乔，韦雨，李璨，宋琳琳，丁宝全，赵宇亮. DNA纳米机器药物递送研究进展[J].科技导报，2018，36（22）：66-73

张家笑，寇波，怀旭，杭祖圣.DNA纳米结构在药物载体与控制释放中的应用[J].材料科学与工程学报，2017，35（01）：166-172.

赵彦，郭琳洁，代江兵，李茜，李迪，王丽华.DNA纳米结构在药物转运载体和智能载药中的应用进展[J].分析化学，2017，45（07）：1078-1087.