紫杉醇剂量密集化疗在原发性上皮性卵巢癌中疗效与安全性Meta分析*

任萍萍，吴潇，李杰，赵旭旭，张影，王慧妍，赵卫东

230001 合肥，安徽医科大学附属省立医院 妇产科(任萍萍、吴潇、李杰、赵旭旭、张影、赵卫东);230031 合肥，安徽省肿瘤医院 妇瘤科(王慧妍)

卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤之一，由于早期缺乏有效的检测手段[1]，确诊时多已为晚期，5年生存率仅30%～40%[2]。我国每年有多达22 500名女性患者死于卵巢癌，且病死率有逐年上升的趋势[3]。目前，晚期卵巢癌的一线治疗方案仍是手术减瘤及术后辅助紫杉醇联合铂类化疗[4]。国内外不断探索，通过调整药物间不同组合、给药剂量、给药时间间隔等，力求达到最佳化疗疗效。剂量密集(dose-dense)假说最先由Norton等人根据人类乳腺癌细胞Gompertzian模型研究提出[5]，即通过缩短传统化疗间隔时间，增加给药次数，达到更好的抗血管生成和血管破坏作用，从而加大肿瘤细胞杀伤程度。

上皮性卵巢癌传统疗法推荐每3周一次紫杉醇175mg/m2加卡铂AUC(area under the curve)5～6 mg/mL/min静脉滴注，共计6个疗程。近年来，鉴于剂量密集化疗方案疗效在乳腺癌中已被广泛认可并应用于临床[6-11]，紫杉醇剂量密集化疗开始在卵巢癌中应用，方案推荐第1、8和15天静脉滴注紫杉醇80mg/m2加每3周一次卡铂AUC 5～6 mg/mL/min静脉滴注，共计6个疗程。不同国家的多个研究中心对其在卵巢癌中的疗效和安全性展开了多项临床试验，然而争议不断。此前有系统评价[12-13]认为紫杉醇剂量密集可提高卵巢癌患者整体生存率(overall survival,OS)，而不改善无进展生存期(progression free survival,PFS)；然而，这些研究纳入的研究较少，且均纳入复发上皮性卵巢癌患者，故可能对结果产生了一定影响。为了进一步明确剂量密集化疗方案在原发上皮性卵巢癌患者中的疗效及安全性，我们在系统检索的基础上制定了严格的纳入排除标准，增加新的研究,进行更为全面深入的Meta分析，以期从循证医学角度为临床治疗提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

(1)研究类型:随机对照试验(randomized control trial,RCT)，语言不限；(2)研究对象:经病理诊断证实为原发性上皮性卵巢癌患者；(3)干预措施:实验组每周一次紫杉醇联合铂类方案化疗，对照组为标准的紫杉醇3周化疗，化疗剂量、疗程、使用铂类种类不限；(4)结局指标:PFS，OS，WHO实体瘤疗效评价[14]4项指标包括完全应答(complete response,CR)、部分应答(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)，疾病进展(progressive disease,PD)，其中CR+PR为客观缓解率(objective response rate,ORR)，CR+PR+SD为疾病控制率(disease control rate,DCR)；及根据CTC-NCI分级[15]3级以上的不良反应;(5)排除标准:剔除非RCT、未能提取相关数据及重复发表等研究。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane Library、Pubmed、Embase、Medline、中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方、中国生物医学文献数据库(CBM)等数据库，同时手工检索参考文献及EMSO、ASCO等官方网站相关研究报道，检索时限为建库至2018年10月。以Pubmed检索为例，检索策略如下：

图1 Pubmed检索策略

Figure1.SearchStrategyofPubmed

1.3 文献筛选与资料提取

2名评价员分别筛选符合纳入与排除标准的文献并提出相关信息：(1)研究基本信息，如:研究编号、作者、国家、年份等；(2)研究方法和可能存在偏倚；(3)研究对象特征，如患者年龄、临床分期等；(4)干预措施，如化疗剂量、疗程、频率等；(6)结局指标，PFS、OS、CR、PR、SD、PD、生存率和3级以上不良反应等。不能提取PFS、OS相关指标的研究，利用Engauge Digitizer软件从生存曲线提取[16]。如遇分歧，共同协商讨论，如不能解决请第三方评价员仲裁解决。

1.4 纳入研究质量评价

应用Cochrane偏倚风险评估工具5.1版对所纳入的11项RCT进行偏倚风险评价。针对每项研究,从以下7个方面对偏倚风险进行评价：(1)进行何种随机分配方式;(2)如何进行分配隐藏;(3)是否对受试者或试验人员实施盲法;(4)对结果评价是否实施盲法;(5)结果数据是否完整，包括失访及退出的数据;(6)有无选择性报告研究结果;(7)是否存在其他偏倚可能，分别判断为“Low risk”、“High risk”或“Unclear risk”，利用RevMan 5.3软件得出相应偏倚风险百分比图。

1.5 统计分析

从Cochrane协作网下载RevMan 5.3 软件进行Meta分析。生存资料、PFS、OS效应指标选风险比(hazard ratio，HR)，ORR、DCR、生存率、不良反应等二分类变量选择比值比(odds ratio，OR)为合并统计量。采取χ2检验、I2判断纳入试验的异质性大小，当P>0.1、I2≤50%，研究间异质性可接受，选用固定效应模型；当P≤0.1、I2>50%，存在异质性，分析可能的异质性来源，并进行相应的亚组分析及敏感性分析，如经上述处理仍存在异质性选随机效应模型计算合并统计量。制作漏斗图及应用Stata 12.0软件进行Egger’s检验分析是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果

根据检索式及全面手工检索，各数据库总计检索291篇，去除重复文献获得199篇，严格根据纳入排除标准通过阅读题目、摘要进行初筛并进一步阅读全文，最终纳入11项研究[17-27]，总计4 590名患者，具体筛选流程见图2。

图2 文献筛选流程图

Figure2.LiteratureScreening

2.2 纳入试验基本特征及偏倚风险评价

纳入11项试验基本信息见表1，其中一项研究尚未完成[17]；所纳入文献均为RCT，因研究本身特点未能对研究者和患者施盲，增加了偏倚风险，具体偏倚风险评价百分比图见图3。

表1 纳入试验基本特征

Table 1. Basic Characteristics of Included Trials

First author/YearCountryStudy typeFIGO stageNumber of patients(weekly vs Every 3 weeks)Chemotherapy regimenOutcome indicatorA.R.Clamp/2017[17]EuropeanRCTIC-IV1,566(522:522:522)Every 3 weeks:q3W T 175mg/m2+q3W Car AUC 5/6mg/mL/minWeekly1:q1W T 80mg/m2+q3W Car AUC 5/6mg/mL/minWeekly2:q1W T 80mg/m2+q1W Car AUC 2mg/mL/minPFS,Grade 3 or above adverse reactionsJ.K.Chan/2016[18]US,Canada,South KoreaRCTII-IV692(346:346)Every 3 weeks:q3W T 175mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minWeekly:q1W T 80mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minSubgroup: Every 3 weeks(57):without bevaci-zumabWeekly(55):without bevacizumabEvery 3 weeks(225):with bevacizumab 15g/kgWeekly(219):with bevacizumab 15g/kgPFS,OS,Survival rate, Grade 3 or above ad-verse reactionsZhenhua Du/2015[19]ChinaRCTII-IV221(109:112)Every 3 weeks:q3W T 180mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minWeekly:q1W T 80mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minCR,PR,SD,PD,Grade 3 or above adverse re-actionsLinyun He/2015[20]ChinaRCTⅢ-Ⅳ46(23:23)Every 3 weeks:q3W T 175mg/m2+q3W Car AUC unclearWeekly:q1W T 70mg/m2+q3W Car AUC the same dose as the control groupCR,PR,SD,PD,Sur-vival rateSandro Pigna-ta/2014[21]Italy,FranceRCTIC-IV810(406:404)Every 3 weeks:q3W T 175mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minWeekly:q1W T 60mg/m2 + q1W Car AUC 2mg/mL/minPFS,OS,Survival rate,Grade 3 or above ad-verse reactionsvan der Burg/2014[22]EuropeanRCTIIB-IV267(133:134)Every 3 weeks:q3W T 175 mg/m2+q3W Cis 75 mg/m2, or Car AUC 6mg/mL/minWeekly:q1W T 90 mg/m2+q1W Cis 70 mg/m2, or Car AUC 4mg/mL/min(both with three or six extended q3w cycles therapy)PFS,OS,CR,PR,SD,PD,Survival rate,Grade 3 or above ad-verse reactionsNoriyuki Kat-sumata/2013[23]JapanRCTII-IV631(312:319)Every 3 weeks:T 180mg/m2+Car AUC 6 mg/mL/minWeekly:q1W T 80mg/m2+Car q3W AUC 6 mg/mL/minPFS,OS,Survival rate,CR,PR,SD,PD,Grade 3 or above adverse re-actionsWei Chen/2013[24]ChinaRCTIII-IV78(39:39)Every 3 weeks:q3W T 175mg/m2+q3W Car AUC 5mg/mL/minWeekly:q1W T 70mg/m2+q3W Car AUC 5mg/mL/minCR,PR,SD,PD,Sur-vival rateDongmei Zhang/2013[25]ChinaRCTⅢ-Ⅳ89(45:44)Every 3 weeks:q3W T 180mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minWeekly:q1W T 80mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minCR,PR,SD,PD,Sur-vival rate, Grade 3 or above adverse reactionsYunjun Liu/2013[26]ChinaRCTIII-IV65(32:33)Every 3 weeks:q3W T 180mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minWeekly:q1W T 80mg/m2+q3W Car AUC 6mg/mL/minCR,PR,SD,PD,Sur-vival rate,Grade 3 or above adverse reactionsKen Shen/2005[27]ChinaRCTIII-IV125(51:74)Every 3 weeks:q3W T 175mg/m2+q3W Car AUC 5 mg/mL/minWeekly:q1W T 60-80mg/m2 + q3W Car AUC 5 mg/mL/minSurvival rate

T：Taxol；Car：Carboplatin；Cis：Cisplatin；PFS：Progression free survival；OS：Overall survival；CR：Complete response；PR：Partial response; SD：Stable disease；PD：Progressive disease

图3 偏倚风险百分比图

Figure3.RiskofBias

2.3 Meta分析结果

2.3.1 PFS 有5项RCT研究[17-18,21-23]评价了患者PFS，其中GOG 0262试验[18]仅纳入未接受贝伐单抗亚组进行分析，共3 607例患者。各研究存在异质性(I2=64%，P=0.03)，选用随机效应模型，合并Meta分析结果显示两组PFS差异无统计学意义(HR=0.89，95%CI0.77～1.04，P=0.14)，见图4。分析异质性来源，根据剂量密集化疗铂类药物使用周期、患者年龄、FIGO分期、残余病灶大小等因素进行亚组分析，结果显示患者年龄≥60组及FIGO分期III～IV组，剂量密集化疗可改善患者PFS(P<0.05)，详见表2。

图4 紫杉醇剂量密集化疗与三周化疗PFS比较的Meta分析

Figure4.MetaAnalysisofPFSbyDose-denseChemotherapyandThree-weekChemotherapy

表2 紫杉醇剂量密集化疗与三周化疗PFS亚组分析比较的Meta分析汇总

Table 2. Meta Analysis of PFS by Dose-dense Chemotherapy and Three-week Chemotherapy: a Comparison between Subgroups

SubgroupNumber of studies includedNumber of patientsResult of heterogeneity testI2PEffect modelEffect size 95% CIPCycle of Car/Cis q1W T+q3W Car/Cis3[21-23]2,36780%<0.01RandomHR=0.820.63～1.080.16 q1W T+q1W Car/Cis3[21-23]2,1210%0.70FixedHR=1.010.93～1.090.82Age <60y3[21-23]1,17162%0.07RandomHR=0.940.72～1.220.62 ⫺60y3[21-23]5370%0.54FixedHR=0.780.64～0.960.02FIGO stage IC-II3[21-23]2550%0.67FixedHR=0.970.57～1.650.92 III-IV3[21-23]1,45348%0.10FixedHR=0.870.77～0.990.03Residual disease ≦1cm3[21-23]46852%0.12RandomHR=0.920.63～1.330.64 >1cm3[21-23]55058%0.09RandomHR=0.780.60～1.030.08

2.3.2 OS 尚有一项研究[17]OS数据未报道，纳入4项RCT[18,21-23]研究对OS进行Meta分析。GOG 0262研究[18]未报道未行贝伐单抗治疗亚组OS数据，故选取所有患者合并OS数据进行分析，总计2 400例患者。各研究不存在异质性(P=0.17，I2=40%)，选择固定效应模型。结果显示剂量密集化疗未改善患者OS(HR=0.94，95%CI: 0.82～1.07，P=0.35)，见图5。

图5 紫杉醇剂量密集化疗与三周化疗OS比较的Meta分析

Figure5.MetaAnalysisofOSbyDose-denseChemotherapyandThree-weekChemotherapy

2.3.3 临床疗效 有7项RCT研究[19-20,22-26]报道了实体瘤疗效评价CR、PR、SD、PD四项指标，总计1 397例患者。各研究间不存在异质性，均选用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组间ORR(CR+PR)差异无统计学意义(OR=1.12，95%CI:0.85～1.47，P=0.42)(见图6)，剂量密集化疗也未提升患者DCR(CR+PR+SD)(OR=1.22，95%CI:0.82～1.81，P=0.32)(见图7)，但剂量密集化疗降低了患者PD发生率，差异有统计学意义(OR=0.54 95%CI:0.29～0.99，P=0.05)(见图8)。

图6 紫杉醇剂量密集化疗与三周化疗ORR(CR+PR)比较的Meta分析

Figure6.MetaAnalysisofORR(CR+PR)byDose-denseChemotherapyandThree-weekChemotherapy

图7 紫杉醇剂量密集化疗与三周化疗DCR(CR+PR+SD)比较的Meta分析

Figure7.MetaAnalysisofDCR(CR+PR+SD)byDose-denseChemotherapyandThree-weekChemotherapy

图8 紫杉醇剂量密集化疗与三周化疗PD比较的Meta分析

Figure8.MetaAnalysisofPDbyDose-denseChemotherapyandThree-weekChemotherapy

2.3.4 生存率 共9项RCT[18,20-27]研究分别对1年、2年、3年、4年及5年生存率进行报道，各研究间无异质性，均采用固定效应模型。Meta分析结果显示剂量密集化疗均未提升患者不同时间段生存率(P>0.05)，见表3。

表3 紫杉醇剂量密集化疗与三周化疗生存率比较的Meta分析汇总

Table 3. Meta Analysis of Survival Rate by Dose-dense Chemotherapy and Three-week Chemotherapy

Survival rateNumber of studiesincludedNumber of patients(weekly vsEvery 3 weeks)Result of heterogeneity testI2PEffect modelEffect size 95% CIP1-year survival rate6[18,20-21,23-24,27]1,177/1,2050%0.85FixedOR=1.050.83～1.330.702-year survival rate6[18,21-24,27]1,287/1,3167%0.37FixedOR=1.100.93～1.310.273-year survival rate6[18,20-21,23,25-26]1,164/1,1690%0.28FixedOR=1.100.91～1.330.344-year survival rate4[18,21-23]1,197/1,1030%0.87FixedOR=1.230.95～1.590.125-year survival rate2[20,22]335/3420%0.36FixedOR=1.180.87～1.600.30

2.3.5 3级以上不良反应 8项研究[17-19,21-23,25-26]对3级以上不良反应进行了报道，共4 341名患者。除发热性中性粒细胞减少和腹泻2项结局指标外，各研究间不存在异质性，选用固定效应模型，其余各研究指标因存在异质性，选用随机效应模型。Meta分析结果显示剂量密集化疗增加3级以上贫血(OR=2.35，95%CI1.38～3.99，P=0.002)、腹泻(OR=1.74，95%CI1.01～2.74，P=0.02)发生率，差异有统计学意义。其他3级以上不良反应如发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、周围神经病变两组差异没有统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 紫杉醇剂量密集化疗与三周化疗3级以上不良反应比较的Meta分析汇总

Table 4. Meta Analysis of Grade 3 or above Adverse Reactions by Dose-dense Chemotherapy and Three-week Chemotherapy

Grade 3 or above adverse reactionNumber of studies includedNumber of patients(weekly vsEvery 3 weeks)Result of heterogeneity testI2PEffect modelEffect size 95% CIPAnemia6[18,21-23,25,26]1,261/1,26877%<0.01RandomOR=2.351.38～3.99<0.01Febrile neutropenia7[17-19,21-23,26]2,371/1,85816%0.31FixedOR=0.950.71～1.260.71Neutropenia4[18,21,23,26]1,083/1,09072%0.01RandomOR=0.810.51～1.290.37Thrombocytopenia5[18,21-23,26]1,216/1,22479%<0.01RandomOR=1.030.53～2.010.93Peripheral sensory neuropathy4[17-18,23,26]1,728/1,21271%0.02RandomOR=0.790.39～1.570.49Nausea6[18-19,21-23,26]1,325/1,33664%0.02RandomOR=1.390.73～2.640.31Vomiting6[18-19,21-23,26]1,325/1,33655%0.05RandomOR=1.500.69～3.240.30Diarrhea6[18-19,21-23,26]1,325/1,33629%0.22FixedOR=1.741.10～2.740.02

2.3.6 发表偏倚评估 用Egger’s检验对PFS，OS结局指标发表偏倚进行评估，P值分别为0.112和0.182(P>0.05),均不存在发表偏倚(见图9A、B)。临床疗效及生存率漏斗图均显示对称良好，其中ORR漏斗图见图9C。

图9 PFS和OS的Egger’s检验以及ORR的漏斗图

Figure9.Egger’sTestforPFSandOSandFunnelPlotofORR

A: PFS Egger’s test; B: OS Egger’s test; C: Funnel plot of ORR

2.3.7 敏感性分析 PFS合并研究间存在异质性，对其进行敏感性分析，分别剔除含顺铂化疗的一项研究[22]及纳入各组样本量小于100的研究[18]后，异质性均不变，两组PFS差异仍无统计学意义，说明所得分析结果较为稳健。

3 讨 论

卵巢癌患者发病隐匿，死亡率高，仅15%患者发现时为I期[28]。治疗仍以手术结合化疗为主。上皮性卵巢癌对化疗敏感，近几十年来标准一线化疗为紫杉醇加卡铂。卡铂和顺铂化疗效果相似，但是卡铂不良反应要小于顺铂，2018 NCCN指南推荐初次化疗及新辅助化疗改为以铂类为基础的方案，已不再强调传统的紫杉醇加卡铂方案[29]，故本系统评价纳入紫杉醇联合顺铂的相应研究。

目前认为，剂量密集化疗可提高化疗有效性，并减少耐药肿瘤细胞出现，其理论基础源自Norton-Simon模型[5]。剂量密集化疗疗效在乳腺癌疗效及安全性已证实，并为NCCN指南[30]所推荐。同时剂量密集化疗在其他肿瘤中应用研究也广泛开展，如宫颈癌[31]、子宫内膜癌[32]、胶质瘤[33]、泌尿系肿瘤[34]等。

剂量密集化疗在卵巢癌中疗效及安全性探索也从未停止，2013年在日本群体中进行的III期临床研究JGOG 3016[23]结果表明剂量密集化疗优于传统3周化疗，PFS显著延长(中位PFS 28.2月vs17.5月，HR=0.76，95%CI0.62～0.91，P=0.0037)，差异有统计学意义。在GOG 0262 III期临床试验中，未接受贝伐单抗治疗组也得出同样结果，剂量密集化疗延长PFS 3.9个月，差异有统计学意义(HR=0.62，95%CI0.40～0.95，P=0.63)。然而最新纳入1 566名欧洲患者的三臂试验ICON 8[17]并没有得出此结论；该试验发现，紫杉醇每周一次的给药方案虽然耐受性良好，但并没有提高患者PFS。2018 NCCN指南[29]也因此修改了剂量密集化疗方案推荐等级，即从1类推荐变为2A类推荐。ICON 8试验的研究者认为，两项研究均是设计良好研究，出现相反结论可能是由于种族差异造成。同样，MITO 7研究[21]和Burg等[22]研究也认为剂量密集化疗可提高患者生活质量，不良反应相对较小，但不延长PFS和OS。

剂量密集化疗能否能使原发上皮性卵巢癌患者受益增加仍有争议，本系统评价排除复发性卵巢癌患者，不限制铂类药物种类，并纳入了近几年新增的大型RCT进行更为深入全面系统评价。本研究结果显示剂量密集化疗与三周化疗相比,PFS(HR=0.89，95%CI0.77～1.04，P=0.14)、OS(HR=0.94，95%CI0.82～1.07，P=0.35)未见明显优势，同样未提升患者生存率(P>0.05)；PFS亚组分析显示剂量密集化疗延长老年患者(≥60岁)、FIGO分期III～IV期患者PFS，差异有统计学意义(P<0.05)。ORR(OR=1.12，95%CI0.85～1.47，P=0.42)和DCR(OR=1.22，95%CI0.82～1.81，P=0.32)实验组也未优于对照组，但剂量密集化疗降低了患者PD发生率，差异有统计学意义(OR=0.54, 95%CI0.29～0.99，P=0.05)；安全性分析显示，除实验组3级以上贫血(OR=2.35，95%CI1.38～3.99，P=0.002)、腹泻(OR=1.74，95%CI1.01～2.74，P=0.02)发生率高于对照组，其他3级以上不良反应均未见统计学差异(P>0.05)。

本系统评价根据严格的纳入排除标准最终纳入11项RCT研究，且样本量大，但仍存在如下缺陷：(1)虽然制定了严格的检索式并在多个数据库进行检索，但仍不能排除对一些灰色文献、会议摘要等漏检；(2)所纳入研究紫杉醇和铂类化疗剂量及化疗疗程不完全一致，可能对Meta分析的结果产生影响；(3)GOG 0262研究[18]未报道未行贝伐单抗治疗组OS数据及不良反应，故选取所有患者的OS及不良反应数据进行了分析，降低了分析结果的可信度;(4)因纳入研究数目有限，未能对种族这一重要因素进行亚组分析。

综上所述，本系统评价认为剂量密集化疗方案并没有提高原发上皮性卵巢癌患者的PFS、OS、ORR、DCR和生存率，并增加了患者3级以上贫血、腹泻的发生率，但PFS亚组分析显示老年患者(≥60岁)、FIGO分期III～IV期患者可从剂量密集化疗方案获益，且剂量密集化疗降低了PD发生率。但是由于本系统评价存在的缺陷，我们对此系统评价结果持审慎态度，期待更多的试验数据来证实剂量密集化疗方案在原发上皮性卵巢癌中的具体疗效。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。