不同初始治疗时机对先天性甲状腺功能减退症患儿的治疗效果分析*

高苗苗, 范惠霞, 阎亚琼

1山西医科大学基础医学院(山西太原 030001)；山西省妇幼保健院 2保健部， 3新生儿疾病筛查中心(山西太原 030013)

先天性甲状腺功能减退症(CH)是由于母孕期、胎儿期以及外界环境三方面因素共同作用，引起甲状腺发育不良或者甲状腺激素合成障碍从而导致的儿科内分泌疾病[1]。因该病早期临床症状缺乏特异性，且对患儿的体格、智力发育有较大影响，给患儿家庭和社会造成巨大负担，因此确诊并及时有效地治疗尤为重要[2-3]。新生儿疾病筛查通过对新生儿的足跟血进行分析，使得CH的早发现、早治疗成为可能。我国于1981年首次在上海开展新生儿疾病筛查工作，并于1994年颁布了《中华人民共和国母婴保健法》，使新生儿疾病筛查工作有了法律保障。山西省妇幼保健院于2004年成立新生儿疾病筛查中心，在2004—2010年期间负责全省的新生儿疾病筛查工作，而目前主要负责山西省6个地区(太原、晋中、临汾、忻州、吕梁、阳泉)的新筛工作，截止2014年筛查率已达到92.38%，平均发病率为1/2 294[4]。本研究通过对在山西省新生儿疾病筛查中心确诊且资料完善的84例CH患儿按不同初始治疗时机分组，比较两组患儿在不同月龄时的甲状腺功能及体格、智力发育情况，为患儿选择最佳的治疗时机提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年10月至2016年10月在山西省新生儿疾病中心共确诊CH患儿160例，排除高促甲状腺激素(TSH)血症、随访不规范，以及未随访至2岁的患儿，本次入选的CH患儿共计84例。其中男41例，女43例，孕周37～42.3周，平均(39.6±1.1)周。根据不同初始治疗时机分为1月内治疗组(38例)与1～3月治疗组(46例)。

诊断标准[5]：采用电化学发光法测定初筛阳性患儿的甲状腺功能，TSH升高，游离甲状腺素(FT4)降低，诊断为CH；TSH升高，FT4正常，诊断为高TSH。

1.2 治疗方法 患儿确诊后均给予左甲状腺素钠(L-T4)替代治疗，初始治疗剂量为6～8 μg/(kg· d)，治疗1个月后复查甲功，根据甲功检测结果以及身高、体重和个体差异调整给药剂量。在甲状腺功能正常情况下，1岁内2～3个月复查1次，1～3岁3～4个月复查1次，同时定期进行体格及智力发育评估。

1.3 甲状腺功能检测方法 采用电化学发光法(仪器：CentaurXP全自动化学发光免疫分析仪；厂家：Siemens Heal thcare Diagnosticsbinc)测定甲状腺功能：TSH(0.64～6.27 mIU/L)、FT4(12.1～18.6 μmol/L)。

1.4 体格智力评价方法 体格发育评价：由专人测定，采用首都儿研所生长发育研究所制作的0～18岁青少年身高、体重百分位表(男、女)，使用百分位法。

智力测验：由专人负责，采用首都儿研所研制的0～6岁婴幼儿神经心理发育量表对CH患儿的神经心理发育状况进行评价，包括大运动、精细动作、适应能力、语言、社交行为5个能区，≥130为优秀，115～129为中上，85～114为中等，70～84为中下，≤69为落后。

2 结果

2.1 两组患儿的基本情况比较 两组男、女患儿的出生体重、身高及孕周相比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

项目男出生体重(kg)出生身高(cm)女出生体重(kg)出生身高(cm)孕周(周)1月内治疗3.4±0.550.4±2.03.5±0.450.7±2.539.8±0.91～3月内治疗3.4±0.549.8±1.53.3±0.550.6±1.539.5±1.2t值0.1561.0831.6910.1221.530P值0.8750.2860.0980.9040.130

2.2 两组患儿在6、12、24月时的甲状腺功能比较 经过治疗后，两组患儿在6、12、24月3个月龄时的TSH与FT4水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2、3。

表2 两组患儿TSH水平比较 M(P25，P75)mIU/L

2.3 两组患儿在6、12、24月时的体格发育比较 经过L-T4治疗后，男性与女性患儿在6、12、24月3个月龄的身高、体重差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4、5。

2.4 两组患儿在6月、12月、24月时的智力发育比较 与1～3个月内治疗的患儿相比，1个月内进行治疗的患儿在12月龄时的社交行为评分较高，差异有统计学意义(P<0.05)。而两组患儿在6、24月龄时的5个能区评分以及12月龄的其他能区评分相比较,差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6～8。

表3 两组患儿FT4水平比较 M(P25，P75)μmol/L

指标项目例数6月12月24月体重(kg)1月内治疗178.3±1.110.2±1.112.5±1.41～3月内治疗248.6±1.09.8±0.912.7±1.0t值-0.7641.108-0.488P值0.4620.2750.628身高(cm)1月内治疗1769.3±3.376.7±1.787.5±2.81～3月内治疗2468.1±3.076.3±1.788.7±2.5t值1.1450.666-1.416P值0.2590.5090.165

指标项目例数6月12月24月体重(kg)1月内治疗217.8±0.910.4±1.311.2±1.31～3月内治疗228.0±1.19.8±1.012.0±1.5t值-0.5571.629-1.793P值0.5810.1110.080身高(cm)1月内治疗2166.3±2.775.3±3.185.5±4.21～3月内治疗2266.8±2.475.0±1.686.6±3.7t值-0.6470.434-0.913P值0.5210.6710.366

表6 两组患儿6月智力发育情况比较 M(P25，P75)

表7 两组患儿12月智力发育情况比较 M(P25，P75)

表8 两组患儿24月智力发育情况比较 M(P25，P75)

3 讨论

CH是儿童智力、体格发育迟缓最常见的可预防原因。CH与智力发育迟缓的关系，最早是由一位内科医生兼炼金术士Paracelsus在16世纪提出的[6]。众所周知，甲状腺激素主要作用于神经元的迁移和分化、髓鞘形成和突触形成，因此在胎儿和出生后的大脑发育中起着至关重要的作用[7]。研究显示，宫内甲状腺激素缺乏可能会对胎儿的视觉注意力、记忆力和运动功能产生影响，而出生后，甲状腺功能减退也可能导致语言、口头、注意力和记忆能力方面的认知障碍[8],动物实验也显示，甲状腺功能低下的青春期大鼠在记忆力方面、情感运动方面等均不如正常大鼠[9]。另外，甲状腺激素还可通过影响骨化中心发育，软骨骨化，使骨骼和牙齿生长受限，从而导致患儿体格发育落后[10]。在新生儿筛查时代之前，智力与体格发育障碍是CH儿童的常见症状，新生儿筛查的引入，使CH的治疗时机大大提前，有效避免了智力与体格发育障碍。有研究发现，对于甲状腺功能减退症患儿尽早实施替代治疗，可以获得良好的预后，多数较早接受L-T4替代治疗的患儿成年后身高基本达到正常水平[11-12]。国内的部分研究也显示1月内治疗的CH患儿其体格发育明显优于1月后治疗的患儿[13-15]。而在智力发育方面，相关研究发现CH患儿在1月龄内开始治疗，其神经发育可接近正常水平[16],也有研究发现出生后2周内即开始治疗的患儿，其长期预后效果最佳，而如果治疗时机超过两周，即使在2月龄内治疗，其后期的神经发育也无法达到正常水平[17-18]，总之治疗时机是影响CH患儿神经发育的重要因素[19]。本研究中不同时机治疗组男性与女性患儿在出生以及6、12、24月3个月龄的身高、体重差异均无统计学意义(P>0.05),这与杨景晖等[20]研究报道的结果一致。此外，两组患儿在6月与24月的5个能区评分也差异无统计学意义(P>0.05)，仅在12月时的社交行为方面差异有统计学意义(P<0.05)。这与杨景辉、姜雪锦、郑洁丽等[20-22]的研究结果有所不同，考虑其原因可能有：第一，治疗时机的分组范围情况不同，导致上述差异；第二，本研究入选的患儿多数在2月龄内开始治疗，仅有7例患儿在2月龄后治疗，这可能是导致神经发育能区评分不同的重要原因。另外，通过比较两组甲状腺功能发现，两组患儿在6、12、24月时的TSH水平与FT4水平差异均无统计学意义(P>0.05)。该结果提示只要确诊后及时治疗，定期随访，并根据个体化差异调整L-T4给药剂量，患儿的甲状腺激素水平就能维持在正常范围内。此外，在治疗后的随访中发现，随着年龄的增长，部分患儿出现TSH升高，FT4降低情况，需增加给药剂量；反之，另一部分患儿出现TSH降低，FT4升高情况，需降低给药剂量，这种甲状腺功能异常及给药剂量的变化可能对于患儿最终的疾病转归具有预测意义，这与Fu等[23]研究报道的永久性甲状腺功能低下患者在最初几年需要增加L-T4的剂量，而暂时性甲状腺功能低下患者需要减少L-T4的剂量的情况相一致。本研究表明，CH患儿智力发育与初始治疗时机有关，生后1月内治疗组其智力优于1～3月内治疗组。

尽管新生儿疾病筛查大大改善了儿童CH的预后，但这并不意味着早期和适当的L-T4替代治疗可以获得与正常儿童相同的健康结果,部分患儿仍存在轻微的认知缺陷[24]。该情况主要与甲状腺激素的初始治疗时机、初始治疗剂量、确诊时CH的严重程度、骨成熟度等因素有关，其中治疗时机最为重要，越早治疗，效果越好[25]。因此，对于CH患儿的治疗，除早发现、早治疗外，选择合适的初始给药剂量并进行长期预后监测也尤为重要。