103例药物性肝损伤的临床特征分析

李亚飞 韩少静 郭永泽 韩书香 李淑霞 吉丽 张宏伟 安淑贤

药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)是近年来引起广泛关注的重要临床问题, 是指由各类化学药品、生物制剂、中药及中成药、保健品等引起的肝损伤[1]。在我国，DILI发病率呈逐年上升趋势，其原因主要有以下几个方面：第一，我国是一个人口基数庞大的国家，药物种类、传统中药、保健品种类繁多。第二，人们经常滥用药物，且存在监管不利现象，因为许多中药和几乎所有保健品都可以在没有处方的情况下获得，并深受患者喜爱。第三，医疗工作者和公众对药物安全问题的认识仍然不足[2]。 本文旨在分析DILI的临床特征及转归情况,以提高我国DILI的规范化诊治水平，降低DILI导致的社会和经济负担。

资料与方法

一、研究对象

收集2016至2018年我院收治的103例DILI患者。标准：(一)根据2015版中国DILI诊治指南临床诊断为各种类型、各种严重程度的DILI患者；(二)RUCAM评分≥6，或RUCAM评分介于3～5之间由3位专家共同判定为DILI的患者。排除标准：非药物引起的肝损伤。

二、诊断标准

DILI 的诊断目前仍为排他性诊断，参照《药物性肝损伤诊治指南》[1]推荐的 DILI诊断标准：(一)肝功能异常前有可疑药物应用史；(二)排除其他肝损伤的原因，如病毒、酒精、免疫等原因。此外，因果关系评估法(RUCAM)评分量表作为临床实践中 DILI 临床诊断的应用量表：>8 分为极可能，6～8分为很可能，3～5分为可能，1～2 分为不太可能，≤0 分为可排除。

三、DILI分型标准

2018年欧洲肝病学会颁布的DILI诊断及治疗指南中明确规定，DILI的分类应根据首次检测到的肝酶升高进行R值计算(r=[丙氨酸转氨酶(ALT)实测值/ALT(ULN)]/[ALP实测值/ALP(ULN)]，进而区分出此次的DILI类型[3]。医学科学国际组织委员会对DILI的分型标准[4]： (一)肝细胞损伤型:ALT≥3ULN(正常值上限)，且R≥5；(二)胆汁淤积型: ALP≥2 ULN，且 R≥2；(三)混合型: ALT≥3 ULN，ALP≥2ULN，且 2

四、预后判断标准[5]

(一)治愈: 临床症状、体征完全消失或明显改善，肝功能基本恢复正常；(二)好转: 临床症状好转，肝功能异常指标较治疗前下降 50% 以上；(三)无效: 症状、体征无改善，肝功能指标无明显改善或加重，其中自动出院病例判为无效；(四) 死亡: 住院期间死亡。

五、研究方法

采用回顾性分析方法，利用医院病案室检索及手工检索，以“药物性肝炎”“药物性肝损伤”“中毒性肝病”为关键词，剔除20例RUCAM评分<6分，共收集103例患者入院时、治疗中及治疗结束后的一般资料、基础疾病、可疑药物、肝脏生化学指标，所有纳入研究的患者均进行RUCAM评分及DILI严重程度分级。

六、统计学方法

建立 Excel 表格，统计纳入研究患者的性别、年龄分布、体质指数(BMI)、基础疾病、致病药物种类、预后等，采用SPSS 25.0软件进行数据处理，计数资料采用率或构成比描述, 计量资料以(均数±标准差)表示, 用配对资料t检验. 以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、 DILI患者的一般情况

纳入研究的103例患者中男性为42例，女性为61例，男女比为1∶1.5，发病年龄以50～70岁所占比例最大(43.6%)。发病年龄最小9岁，最大88岁，中位年龄为55岁，平均为(51.7±15.6)岁。BMI平均为(24.7±3.1)，平均住院日为11.6 d。

二、RUCAM评分及分类

RUCAM评分中7分所占比例最大(34.0%)，其次为8分30.0%，6分21.4%，9分6.7%，10分4.8%，11分2.9%。 分类：肝细胞型共计86例(83.5%)，其次为胆汁淤积型12例(11.7%)，混合型5例(4.9%)。

三、 DILI临床表现

以消化道症状最常见，如恶心、呕吐、纳差、厌油等，共计49例(47.57%)，其余依次为：皮肤及巩膜黄染40例(38.8%)，乏力34例(33.0%)，无症状及体征32例(31.1%)，皮肤瘙痒及皮疹10例(9.7%)，发热6例(5.8%)。

四、导致DILI基础疾病及用药

用药的基础疾病前3位分别为：感染16例(15.5%)、肿瘤14例(13.6%)、心脑血管疾病12例(11.7%)；引起肝损伤药物中前3位分别是：中药及中成药27例(26.2%)，化疗药18例(17.5%)，抗微生物用药16例(15.5%)，具体药物见表1。

表1 导致DILI的药物[n/%]

注：抗微生物用药包括：抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、抗寄生虫药；心脑血管用药包括：降压药、降脂药、抗凝药

五、临床转归

103例患者一经确诊, 在病情允许的情况下立即停药并给予保肝治疗，治疗前/后肝功能指标变化：ALT(U/L):(301.24±29.03)/(75.17±29.92)、AST(U/L):(117.00±22.71)/(53.63±18.05)、ALP(U/L):(109.87±20.13)/(93.03±29.03)、GGT(U/L):(94.65±19.84)/(82.81±11.01)、TBil(μmol/L):(94.76±12.00)/(26.60±14.84)。经治疗后，肝功能指标较治疗前明显好转，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗结束后好转出院77例(74.8%)，痊愈13例(12.6%)，治疗无效(包括自动出院4例)12个(11.7%)，因肝衰竭死亡1例(1%)。

讨 论

DILI是临床不明原因肝损伤的主要原因，是重要的药源性疾病之一。在美国，DILI约占所有药物不良反应的10%[6]。 国内有报道，药物不良反应中DILI的报告率约1.67%～3.38%[7-8]，目前中国报告的DILI发病率主要来自医院的住院患者或门诊患者，对于一般人群缺乏大规模流行病学数据，不能准确估计我国一般人群中DILI的发病率。

本研究103例患者中男女比为1∶1.5，与以往大多数报道相同，女性多于男性，美国药物性肝病网络(DILIN)发现女性DILI患病率较高(59%为女性，41%为男性)，女性易感性增加的潜在原因包括：药代动力学或药效学各方面的差异；激素作用或与免疫调节剂或信号分子的相互作用；免疫系统对某些药物的不良反应存在差异[9]。发病年龄以50～70岁所占比例最大(43.6%)，中老年人慢性疾病较多，随之会长期服用各种药物。由于年龄的增长，肝脏体积缩小，血流亦减少，肝脏中与药物代谢相关的酶活性也会降低。由于本身肾脏疾病、年龄的因素使肾脏清除能力下降，使得药物在肝脏蓄积，这些原因都导致老年人更易发生DILI。

DILI最常见药物为中药及中成药，往往被认为是天然无害的，可以治疗各种疾病。而近几年，许多文献报道中药是导致DILI的首位原因。其化学成分较复杂，剂型、配伍较复杂多变，且患者存在自行购买服用现象，多种因素增加了中药导致DILI的风险。其次引起DILI的西药依次为：化疗药、抗微生物用药、心血管疾病用药等。化疗药占第二位，有学者认为化疗药主要通过直接损伤肝细胞、加重肝脏的原有基础疾病、诱发病毒性肝炎这三个途径引起肝损伤[10]。肿瘤的化疗需多个疗程、长期用药、联合用药，故化疗药出现DILI的比率呈上升趋势。

目前临床上仍无简易和被广泛认可的诊断 DILI的生化指标，常规的如ALT、AST缺乏敏感度和特异度，在预测和早期诊断方面存在局限性。肝穿刺检查是诊断DILI的重要手段，但碍于其是有创检查，很难被患者接受，故常发生误诊、漏诊[11]。随着分子生物学技术的快速发展和肝损伤机制研究的不断深入，更多的新型 DILI 生物标志物被不断地发现和报道，如MircoRNA、细胞角蛋白18(CK-18)、血红素加氧酶1(HMOX1)、高迁移率族B1(HMGB1)蛋白等成为研究热点。研究发现 miR-122作为 DILI 的生物标志物有较大价值。Wang 等[12]发现在DILI中 miR-122水平较对照组明显升高，且比 ALT 出现得更早，在肝组织中表达丰富，外周血中也可以检测。miR-122 得到越来越多的认可，或可弥补 ALT、AST 在肝损伤检测灵敏度低等方面的不足。无论何种药物引起肝损伤，受损伤的肝细胞在停药后都有很大的恢复能力，并且在使用保肝药物基础上大多数预后良好，少数可引起急性肝衰竭甚至死亡。总之，中药引起的肝损伤不容忽视，临床医师应避免药物滥用，注意监测药物不良反应和肝功能，预防DILI的发生，尤其是中草药。