奈必洛尔与第二代β受体阻滞剂治疗高血压效果比较的Meta分析

赵群

[摘要] 目的 通过Meta分析的方法，比较奈必洛尔与第二代β受体阻滞剂治疗高血压的效果。 方法 检索建库至2015年12月PubMed、Cochrane Library、EMbase、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据（WanFang Data），筛选奈必洛尔与美托洛尔等第二代β受体阻滞剂治疗高血压患者的病例对照研究，获取患者用药后血压变化、心率变化、不良反应等资料，应用RevMan 5.3软件进行荟萃分析。 结果 共纳入7篇文献，包含481例高血压患者。奈必洛尔与二代β受体阻滞剂在治疗高血压患者后收缩压[MD = 0.18，95%CI（-1.50， 1.86），P = 0.83]比较，差异无统计学意义，舒张压[MD = 1.07，95%CI（0.24，1.90），P = 0.01]、心率[MD = -4.20，95%CI（-5.19，-3.20），P < 0.00001]比较差异有统计学意义，不良反应发生情况[MD = 0.52，95%CI（0.27，0.99），P = 0.05]比较，差异无统计学意义。 结论 奈必洛尔治疗高血压后，舒张压下降幅度大于第二代β受体阻滞剂，心率变化值更小，安全性相当。

[关键词] 奈必洛尔;β受体阻滞剂;高血压;Meta

[中图分类号] R544.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（b）-0143-05

我国高血压的治疗率和控制率仍低于发达国家的水平，治疗方面应考虑心血管危险、靶器官损伤等因素，平稳降压治疗，尽可能降低心血管事件的风险[1]。β受体阻滞剂是目前的一线降压药，被广泛应用于心血管领域，具有负性肌力作用，使心排出量减少，进而达到降压的作用[2]。β受体阻滞剂已历经三代，二代β受体阻滞剂对β受体具有选择性，对β1受体亲和力更强，包括阿替洛尔、美托洛尔等[3]。三代β受体阻滞剂不仅仅具有高选择性，且具有更佳的血管擴张功能[4]。众多研究提示β受体阻滞剂治疗高血压的获益小于其危害风险，而国内指南中仍将β受体阻滞剂作为高血压治疗的推荐药物，且对三代β受体阻滞剂的效果寄予厚望[5-6]。本研究通过Meta分析的方法，对三代药物奈必洛尔及二代药物降压效果、降心率效果及不良反应情况进行分析，旨在为高血压患者的用药提供更具有说服力的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型  所纳入文献均为已发表见刊文献，为降低纳入文献的异质性，本研究设定纳入文献关于美托洛尔与阿替洛尔治疗高血压的病例对照研究，治疗组为接受奈必洛尔治疗的高血压患者，对照组为接受美托洛尔或阿替洛尔治疗的高血压患者。纳入文献为全文文献，发表语种限中、英文。

1.1.2 研究对象  高血压分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄18～70岁。

1.1.3 评价指标  主要结局指标血压变化情况（包括收缩压、舒张压）、心率变化情况、不良反应发生情况。

1.2 排除标准

①Jadad评分≤3分的低质量文献;②评价指标无主要结局指标;③只有摘要无法获得原文，综述性文章;④非随机对照临床试验。

1.3 文献检索

1.3.1 数据库的选择  选取PubMed、Cochrane Library、EMbase、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据（WanFang Data）。文献检索时限均为建库至2015年12月。

1.3.2 检索策略  中文检索词：奈必洛尔，阿替洛尔，美托洛尔，高血压，β受体阻滞剂。英文检索词：Nebibolol，Atenolol，Metoprolol，Hypertension，Beta blockers。

1.4 文献质量评价

采取Jadad评分[7]，评分标准如下，①随机方法：文献中具体描述随机序列的产生方法（2分）;文献采用随机化方法，但未对随机序列的产生方法具体描述（1分）;未用随机化（0分）。②盲法：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的（2分）;试验仅提及采用双盲法（1分）;试验未用盲法或采用双盲，但方法不恰当（0分）。③退出与失访：对退出与失访的病例数和退出理由进行了详细描述（1分）;未提及退出与失访（0分）。评分<3分被认为质量低下。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3版软件进行统计分析。若研究间无异质性即用固定效应模型合并效应量，若有异质性则采用随机效应模型合并效应量，对异质性原因作进一步分析。对文献的发表偏倚，使用漏斗图进行分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究基本情况

共纳入7篇文献，包括英文文献6篇、中文文献1篇。经逐一筛选、评价，最后共481例高血压患者符合入选标准而进入研究，其中包括治疗组241例、对照组240例。各文献基本情况见表1。

2.2 血压变化的Meta分析结果

2.2.1 收缩压变化  通过异质性检验χ2 = 1.66，P = 0.80，I2 = 0%，不存在异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，奈必洛尔与二代β受体阻滞剂在治疗高血压患者后收缩压变化差异无统计学意义[MD = 0.18，95%CI（-1.50，1.86），P = 0.83]。漏斗图显示各研究围绕中心线分布不对称，可能存在发表偏倚。

2.2.2 舒张压变化  通过异质性检验χ2 = 6.30，P = 0.39，I2 = 5%，不存在异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，奈必洛尔与二代β受体阻滞剂在治疗高血压患者后舒张压变化差异有统计学意义[MD = 1.07，95%CI（0.24，1.90），P = 0.01]。漏斗图显示各研究围绕中心线分布不对称，可能存在发表偏倚。

2.3 心率变化的Meta分析结果

通过异质性检验χ2 = 35.93，P < 0.00001，I2 = 83%，存在异质性，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，奈必洛尔与二代β受体阻滞剂在治疗高血压患者后心率变化差异有统计学意义[MD = -4.20，95%CI（-5.19，-3.20），P < 0.00001]。漏斗图显示各研究围绕中心线分布不对称，可能存在发表偏倚。

2.4 不良反应的Meta分析结果

通过异质性检验χ2 = 1.93，P = 0.38，I2 = 0%，不存在异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，奈必洛尔与二代β受体阻滞剂在治疗高血压患者后不良反应发生情况差异无统计学意义[MD = 0.52， 95%CI（0.27，0.99），P = 0.05]。

3 讨论

近年众多研究提示β受体阻滞剂的降压效果并不理想，不良反应也较多[15]。而在各大指南中β受体阻滞剂治疗高血压的地位仍被承认，指出在降低心脑血管事件的发生风险上效果不佳，但仍适用于高血压伴慢性心衰、冠心病等患者[6]。对于其他降压药物钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等β受体阻滞剂的效果欠佳，但第三代β受体阻滞剂的出现仍然令高血压患者有一定期待[16]。奈必洛尔为第三代β受体阻滞剂，对β1受体的亲和力大大加强，同时对β3受体具有激活效应，能增强eNOS活性，从而扩张血管[17]。研究提示，奈必洛尔治疗高血压效果更优[18]。众多研究的对象基本为轻中度高血压患者，而对于重度高血压患者存在不同程度的合并症，需要多种药物的联合应用，因此对于这一群体的研究结果说服力较低。

本研究提示奈必洛尔有更好的降压效果，对于舒张压，奈必洛尔的疗效均优于第二代β受体阻滞剂，但两组收缩压无差异。由于本研究所纳入的病例数较少，同时各研究中均为单独用药，并未将血压控制在合理范围内，虽然奈必洛尔降压效果更好，但也需要药物的联合使用。国外学者对奈必洛尔单药及与其他药物联合用药进行了研究，发现联合用药的患者治疗有效率更高，而不良反应发生率相当[19]。本研究结果显示，奈必洛尔对心率的变化值更小，心率变异性变化的控制更佳，因此可能也减小了心动过缓、传导阻滞等心血管事件的发生。能够降低心脑血管事件的发生率也是降压药物的一个重要评价指标，奈必洛尔被证实具有抗氧化应激作用，而氧化应激作用与动脉粥样硬化的发生相关，因此奈必洛尔可能通过该作用降低了心血管疾病的风险，同时心率降低不明显又具有扩血管作用，可能对心血管具有一定的保护作用[20]。在不良反应的分析中并未发现奈必洛尔与第二代β受体阻滞剂存在差异，提示奈必洛尔与其他β受体阻滞剂相比不良反应上至少相当，但纳入的研究中均使用基础剂量，并未达到控制血压的目的，有研究提示当剂量提升后，不良反应发生率也出现增长，还需进一步研究。

本研究对结局指标均进行了发表偏倚的评估，筛选出同作者发表的质量最高的文献纳入研究，通过软件获得漏斗图，可以直观地发现本研究的各项指标可能存在发表偏倚，由于病例数较小，且未对地域性进行划分，研究中仅纳入了临床常用的第二代β受体阻滞剂，因此结论可能具有局限性。但不可否认奈必洛尔作为第三代β受体阻滞剂在治疗高血压患者中的优势，而其提高剂量后的有效性、安全性以及对不同种族、地域的效果尚需进一步探索。

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（收稿日期：2018-07-27  本文编辑：张瑜杰）