人乳头瘤病毒感染与男性生殖健康关系研究进展

周青 刘帅妹 张瑞金 石慧 林宁 吴玉璘 许豪勤

[摘要] 人乳头瘤病毒（HPV）感染在人群中普遍存在，是常见的性传播疾病之一，男、女生殖器官上皮上均可能存在HPV-DNA，其可影响人类的生殖健康。男性人乳头瘤病毒感染与精液参数值的异常、影响精子DNA的完整性、降低辅助生殖妊娠率、抗精子抗体的产生和生殖器官肿瘤的形成等生殖健康问题存在一定的关系。因此，需采取一定措施包括HPV疫苗接种、正确使用安全套、减少性伴侣等方式降低HPV感染率，提高生殖健康。

[关键词] 人乳头瘤病毒;精液参数;妊娠率;抗精子抗体

[中图分类号] R183          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（b）-0043-04

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是属于乳多瘤空泡状病毒科的一种DNA病毒，目前已通过生物学技术鉴定出140多种基因型[1]。临床上，根据HPV病毒的致病能力分为高危型和低危型，其中高危型HPV包含HPV18、31、16、51、59和73等，主要与阴道癌、肛门癌、宫颈癌和外阴癌等密切相关;低危型HPV包含HPV6、40、43、44、70和81等，主要与外生殖器疣的发生相关[2]。HPV感染是全世界常见的性传播疾病（sexually transmitted disease，STD）之一，与生殖系统健康密切相关，男性HPV感染可影响生殖健康，严重者可导致男性不育[3]。男性不育即是指夫妇正常性生活1年，且未采用避孕措施，女方未受孕[4]。育龄夫妇不孕不育发病率为15%～20%，其中大约40%的因素由男性不育所致，引起不育原因包括遗传因素、环境因素以及遗传与环境因素两者的相互作用[5]。HPV广泛存在自然界中，性传播是HPV感染的主要途径。在男性群体中，HPV感染大多可引起良性的生殖器疣，恶性肿瘤发生率较小。HPV-DNA可存在于肛周、外生殖器龟头、阴囊以及包皮，甚至可以存在于輸精管、睾丸、尿道和附睾[6-7]。目前，关于HPV感染与男性不育等生殖健康问题的研究关注度较低，两者间的关系需不断深入研究。

1 HPV感染与精液参数及精子DNA的完整性

Foresta等[8]首次发现HPV感染男性及HPV定位于精子头部与精子活力降低存在相关性。Foresta等[9]发现，多次洗涤精液不能够去除HPV，推测HPV能够紧密结合精子并进入精子细胞内。Garolla等[10]通过采用人类精子与仓鼠卵进行渗透试验，发现syndecan-1帮助HPV的L1蛋白渗透进入精子细胞，最终感染精子E7和E6蛋白片段，导致精子DNA的断裂和凋亡。杨洋等[11]通过比较健康男性与不育男性HPV感染情况发现，不育男性的HPV感染率明显高于健康男性且HPV感染阳性男性的精液中精子的形态率和精子前向运动均明显下降，提示男性HPV感染影响精液质量，是导致男性不育因素之一。而郑华等[12]将患者分为感染组和未感染组，采用PCR-膜杂交法和染色质扩散实验的方法检测不育男性患者精液中HPV的感染情况，比较两组间的精子DNA的完整性以及精子活力，结果发现HPV感染对精子活力和DNA的完整性无明显影响。托娅等[13]研究发现，HPV感染对精液质量和DNA完整性无明显影响。原因可能是HPV感染时间较短，对DNA完整性影响还不够明显，HPV与精子活力以及完整性间关系仍需要进行大样本研究。Damke等[14]通过对寻求生育229对夫妇中男性精液进行HPV分型检测，结果发现16.6%的研究对象感染了HPV且精液黏度异常，为少精子症;精液pH值异常增高，白细胞数量增加，这些发现表明不育夫妇中男性患有精液型HPV感染，严重影响其生育能力。

2 HPV感染与抗精子抗体

阻止有独特的分化抗原功能的精子与男性免疫系统接触产生抗精子抗体的基础是完整的血睾屏障。男性生殖系统一旦受到感染或者损伤，会导致血睾屏障不同程度的受损，机体产生的抗精子抗体影响受精、精子获能以及受精卵着床等多个环节[15]。刘学伟等[16]研究发现，HPV感染阳性的男性抗精子抗体阳性率较高，HPV病毒外膜的糖类与精子膜表面的糖蛋白可能具有结构类似抗原决定簇[17]，HPV感染精子细胞免疫系统作出应答产生大量抗精子抗体，导致精子活力降低。杨晓芳等[18]研究发现，男性不育患者HPV感染阳性率较高，且HPV感染与抗精子抗体的阳性有关，进一步导致了男性生殖能力下降。谭业克等[19]报道，抗精子抗体阳性精子活动力差，精子密度低，可见抗精子抗体的检测对男性不育诊断和治疗具有一定的指导意义。Forsta等[20]报道，不育男性的精子HPV感染率高于普通人群，且与精子的运动障碍与抗精子抗体存在有关，特别是不育症男性在接受辅助生殖技术可通过对精液进行HPV检测，以确认病毒消除确保成功妊娠。郑胜等[21]研究发现，针对男性抗精子抗体导致不育的患者，可通过滋阴补肾的方法改善精液质量，促进抗精子抗体转阴，提高配偶的受孕率。

3 HPV感染与辅助生殖技术妊娠率

治疗男性不育有效手段是辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART），精子各项参数和精液质量以及与卵子的受精能力是辅助生殖技术主要的研究方向。Perino等[22]对199例行辅助生殖技术受孕的夫妇进行HPV检测，结果发现男性精液HPV阳性夫妇其女性配偶的流产率较高，受到HPV感染的精子与卵细胞结合可能干扰受精卵的着床，甚至导致流产，也有可能对下一代产生不同程度的危害，影响辅助生殖的成功及安全[2]。Gomez等[23]研究发现，体外培养胚胎滋养层细胞受到HPV感染后，细胞凋亡增加，植入子宫的能力也下降。Garolla等[10]研究发现，小鼠胚胎细胞暴露在HPV16和HPV18型DNA碎片中，其胚胎的孵化过程减慢;暴露在型别为HPV16 E6/E7 DNA中24 h，导致细胞凋亡。托娅等[13]研究发现，男性精液HPV感染对辅助生殖结局无明显影响。Souho等[24]报道HPV感染与生殖功能许多不良反应有显著相关性，这些不良反应对从细胞产生到妊娠的整个过程有着不同程度的影响，可能与感染HPV类型相关。因此，可通过检测HPV基因分型来诊断不育症的风险，并通过辅助生殖技术治疗提高生殖能力。辅助生殖成功不仅受到精子质量影响，同样女性卵子的质量对结局影响较多，还需要进行大样本研究。

4 HPV感染与男性生殖器官肿瘤

阴茎癌是一种罕见的恶性肿瘤，在美国以及欧洲地区发病率较低，而在巴西、印度和乌干达等发展中国家发病率显著提高，且该病的发病率随着年龄增加而升高。卫生条件差、包茎、多个性伙伴、吸烟、生殖器疣和HPV感染等均是阴茎癌的危险因素[25]。高第筱等[26]采用流式荧光技术检测阴茎癌、癌前病变、鲍温样丘疹病以及尖锐湿疣的89例患者的HPV-DNA含量和基因型，结果发现原位癌和癌前病变中高危型HPV检出率高于阴茎癌，这可能与HPV的E6和E7基因能够整合到宿主细胞，为早期癌蛋白表达创造条件有关。HPV整合后检测病毒颗粒减少，故阴茎癌阳性检出率低，这也说明高危型HPV感染在阴茎癌发展过程发挥重要作用。Djajadiningrat等[27]研究发现，25%阴茎癌患者表现高危型HPV阳性，与阴茎癌的病理分级以及临床分期存在一定关系，且阴茎癌患者HPV陰性5年的生存率高于HPV阳性者。Araujo等[28]研究发现阴茎癌患者HPV阳性率达到30.6%，且高危HPV达到24.9%，HPV16患病率为62.5%，HPV感染与阴茎癌存在一定关系，且高危HPV感染会加重肿瘤恶性程度。

前列腺癌是泌尿生殖系统常见恶性肿瘤之一，前列腺易被多瘤病毒、HPV等病毒感染。郭帅等[29]采用PCR结合凝胶电泳方法检测前列腺癌患者和良性的前列腺增生HPV16感染状况，结果显示前列癌患者HPV16阳性高于良性的前列腺增生患者，提示高危型HPV16与前列腺癌的发生存在一定的关系。黄林等[30]采用免疫组化法和PCR反向斑点杂交的方法检测前列腺癌患者和良性的前列腺增生患者HPV16和HPV18感染状况，结果发现两组患者在感染高危HPV16/18具有明显差异，高危型HPV16/18感染与前列腺癌存在一定相关性。何安仁等[31]研究发现，高危HPV16/18/33感染情况对前列癌发生有影响，应注意防范。

男-男性行为人群中，肛门癌的发病率比一般人群高。肛门在解剖学的结构上与宫颈相似，都是容易感染的区域。黄冰雪等[32]研究发现，男-男性行为持续感染高危型HPV导致肛门癌发生。成媛媛等[6]调查上海地区男-男性行为者的肛门周围，发现高危型HPV感染率高达53.09%。李英等[33]调查广州地区男-男性行为任一型别HPV感染率高达75.6%，应注意防范，防止患肛门癌。

5 HPV感染预防措施

HPV感染具有地域差异，全世界对女性HPV感染研究比较深入，并且研制出预防宫颈癌的疫苗。目前，我国需要进一步重视HPV感染状况，特别是男性HPV感染。男性HPV感染不仅引发自身生殖器疣、外生殖器癌症，而且在HPV的传播过程中起到了载体的作用，会给女性伴侣带来感染的隐患。因此，性传播疾病应该关注两性的状况，做好有关HPV感染危害的宣传工作，呼吁进行常规HPV检测，做到早发现、早治疗，以降低HPV感染率，提高生殖健康水平。男性包皮和包茎过长均是HPV感染的高危因素。王敏等[34]研究发现，包皮环切手术可以降低包皮过长男性包皮覆盖区和配偶的高危型HPV感染率。Foresta等[35]研究发现，男性接种HPV疫苗可以降低HPV的感染率。男性应规范自身性行为，减少性伴侣，正确使用安全套，这可在一定程度上降低感染HPV的风险[36]。

6 总结与展望

HPV病毒感染普遍存在，不同地区感染率存在差异，其影响男性的生殖健康。我国对男性HPV感染研究较女性HPV感染研究少，特别是对HPV感染导致宫颈癌研究已经有深入的认识和理解。HPV感染与男性生殖健康间依然存在很多未知的领域，临床需要更多数据来更好地治疗男性HPV感染导致的生殖器官疾病。同样，男性HPV疫苗接种也将成为一大热点，不育男性特有的HPV感染型别是否可作为诊断男性不育指标，以及辅助生殖技术是否可根据HPV治愈情况来判断妊娠成功率。深入认识男性HPV感染机制，可通过更加有效的方式来预防HPV，提高生殖健康。

[参考文献]

[1]  王建，李文静，徐红星，等.苏州地区门诊男性患者高危型人乳头瘤病毒基因型分析[J].国际检验医学杂志，2017，38（22）：3085-3087.

[2]  明章书，陈晓勇.人乳头瘤病毒感染与男性不育症关系的研究进展[J].中国男科学杂志，2014，28（11）：64-66.

[3]  石慧，吴玉璘.男性人乳头瘤病毒感染研究进展[J].现代生物医学进展，2012，12（15）：2988-2990.

[4]  叶小云，陈亮.泌尿生殖系支原体与男性不育的研究进展[J].中国性科学，2017，26（10）：93-95.

[5]  王厚照，马芳芳.男性不育患者性染色体异常的细胞遗传学分析[J].中国优生与遗传杂志，2017，25（2）：73-74.

[6]  成媛媛，石梅，钱伊弘，等.上海地区男男性行为者肛门部位尖锐湿疣HPV型别特征及口腔部位HPV感染情况研究[J].中国男科学杂志，2017，31（2）：22-28.

[7]  李晓莹，陈腊梅，路麒，等.济南地区宫颈HPV阳性患者固定男性伴侣尿道HPV感染情况分析[J].山东医药，2018，58（2）：75-77.

[8]  Foresta C，Pizzol D，Moretti A，et al. Clinical and prognostic significance of human papillomavirus DNA in the sperm or exfoliated cells of infertile patients and subjects with risk factors [J]. Fertil Steril，2010，94（5）：1723-1727.

[9]  Foresta C，Patassini C，Bertoido A，et al. Mechanism of human papillomavirus binding to human spermatozoa and fertilizing ability of infected spermatozoa [J]. PLoS One，2011，6（3）：e15 036.

[10]  Garolla A，Lenzi A，Palu G，et al. Human papillomavirus sperm infection and assisted reproduction：A dangerous hazard with a possible safe solution [J]. Hum Reprod，2012，27（4）：967-973.

[11]  杨洋，李颖，梁毓，等.男性HPV感染对精液参数的影响[J].中国优生与遗传杂志，2016，24（6）：113-114.

[12]  郑华，王丽岩，陈秀娟.HPV感染对男性精子活力及精子DNA完整性的影响[J].中华临床医师杂志：电子版，2014，8（1）：63-67.

[13]  托娅，陈秀娟，郑华.HPV在男性精液中的感染率及对辅助生殖技术助孕结局的影响[J].内蒙古医科大学学报，2015，37（5）：453-456.

[14]  Damke E，Kurscheidf FA，Balani VA，et al. Male Partners of Infertile Couples with Seminal Infections of Human Papillomavirus Have Impaired Fertility Parameters [J]. Biomed Res Int，2017：4 684 629.

[15]  蔡智慧，冯丽，刘梅云，等.不孕不育症患者抗精子抗体和抗子宫内膜抗体检测分析[J].疑难病杂志，2012，11（3）：217-218.

[16]  刘学伟，赵学英，郝彤，等.人乳头瘤病毒感染女性配偶精液参数及抗精子抗体检测分析[J].疑难病杂志，2016， 15（5）：490-493.

[17]  Bozhedomov VA，Lipatova NA，Alexeev RA，et al. The role of the antisperm antibodies in male infertility assessment after microsurgical varicocelectomy [J]. Andrology，2014，2（6）：847-855.

[18]  杨晓芳，张英，王欣，等.新疆地区男性不育患者人乳头瘤病毒感染和抗精子抗体的回顾性分析[J].国际检验医学杂志，2015，36（13）：1910-1912.

[19]  譚业克，李洁.抗精子抗体检验对男性不育症的应用价值[J].世界最新医学信息文摘，2017，17（95）：143-144.

[20]  Forsta C，Noventa M，De Toni L，et al. HPV-DNA sperm infection and infertility：form a systematic literature review to a possible clinical management proposal [J]. Andrology，2015，32（2）：163-173.

[21]  郑胜，黄蓉.滋阴补肾法治疗男性抗精子抗体阳性不育症的临床研究[J].中外医学研究，2017，15（20）：36-37.

[22]  Perino A，Giovannelli L，Schillaci R，et al. Human papillomavirus infection in couples undergoing in vitro fertilization procedures：impact on reproductive outcomes [J]. Fertil Steril，2011，95（5）：1845-1848.

[23]  Gomez LM，Ma Y，Ho C，et al. Placental infection with human papillomavirus is associated with spontaneous preterm delivery [J]. Hum Repord，2008，23（3）：709-715.

[24]  Souho T，Benlemlih M，Bennani B. Human papillomavirus infection and fertility alteration： a systematic review [J]. PLoS One，2015，10（5）：e0 126 936.

[25]  翟建坡，王建伟，满立波.阴茎癌与HPV感染[J].中华男科学杂志，2013，19（2）：178-181.

[26]  高第筱，孙俊，章楚光，等.人乳头状瘤病毒与阴茎癌及其癌前病变关系的初步研究[J].中华男科学杂志，2015， 29（7）：32-36.

[27]  Djajadiningrat RS，Jordanova ES，Kroom BK，et al. Human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer and association with clinical outcome [J]. J Urol，2015， 193（2）：526-531.

[28]  Araujo LA，De Paula AAP，De Paula HDSC，et al. Human papillomavirus （HPV） genotype distribution in penile carcinoma：A association with clinic pathological factors [J]. PLoS One，2018，13（6）：e0 199 557.

[29]  郭帅，周政，孙玉峰，等.HPV-16型在前列癌人群中的表达及临床意义[J].现代泌尿生殖肿瘤杂志，2017，9（2）：95-98.

[30]  黄林，吴明贵，何娟，等.高危型HPV16/18感染与前列腺癌的相关性分析[J].中华男科学杂志，2016，22（6）：501-505.

[31]  何安仁，馬鑫，史涛坪.性生活、前列腺疾病及HPV感染情况与前列癌的关系研究[J].中国性科学，2018，27（3）：14-16.

[32]  黄冰雪，阿比旦·艾尼瓦达，田恬，等.HPV感染不同分类及其对MSM有关不良结局的影响[J].中国性科学，2018，27（2）：69-73.

[33]  李英，卢斯汉，胡荣欣，等.广州地区男男性接触者肛门人类乳头瘤病毒感染现状及危险因素分析[J].广东医学，2017，38（21）：3327-3332.

[34]  王敏，陈世伟，徐春，等.包皮环切手术前后夫妻共患高危型人乳头瘤病毒感染率变化[J].东南国防医药，2018， 20（2）：134-137.

[35]  Foresta C，Garolla A，Paris S，et al. HPV prophylactic vaccination in males improves the clearance of semen infection [J]. EBioMedicine，2015，2（10）：1487-1493.

[36]  李玉艳.人乳头瘤病毒感染与男性生殖健康的关系[J].中华男科学杂志，2017，23（4）：376-380.

（收稿日期：2018-09-03  本文编辑：王   蕾）