电刺激小脑顶核和奥拉西坦及尼莫地平对卒中后非痴呆性认知障碍患者不同认知领域的影响研究

米小昆，史健，刘辉，王娇兰，崔鹏，韩颖

卒中后非痴呆性认知障碍（post-stroke cognitive impairment with no dementia，PSCI-ND）是指脑卒中后出现认知功能损害但未达到痴呆诊断标准的患者。由于该人群处于早期认知损害，因此具有治疗价值［1］。电刺激小脑顶核（cerebellar fastigial nucleus electrical stimulation，FNS）、奥拉西坦及尼莫地平在临床上常用于血管性痴呆（VD）的治疗，但上述治疗在改善PSCI-ND不同认知领域的作用目前罕见报道。本研究采用蒙特利尔认知功能评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评估患者各个认知领域，观察3种方法对PSCI-ND患者不同认知领域的影响，以期为临床治疗提供指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年1月—2017年9月河北医科大学第四医院神经内科收治的PSCI-ND患者96例，其中男63例，女33例；年龄65～80岁，平均年龄（72.8±5.6）岁。根据随机数字分组法将患者分为3组，分别为FNS组、奥拉西坦组、尼莫地平组，每组各32例。两组性别、年龄、MoCA评分、受教育年限比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。本研究经本院医学伦理委员会讨论通过，患者同意并签署知情同意书。

1.1.1 入组标准 根据2017年《卒中后认知障碍管理专家共识》［2］关于PSCI-ND概念描述，设定纳入标准如下：（1）6个月内发生脑卒中；（2）临床出现认知障碍症状，简易智能精神状态检查量表（MMSE）评分在正常范围，MoCA评分＜26分；（3）Hachinski缺血量表（HIS）评分≥7分；（4）视力和听力足以接受神经心理学测试；（5）依据MoCA测验［3］，至少评估4个认知领域—视空间与执行功能、注意力、语言能力、记忆力，诊断必须依据基于基线的认知功能减退的假设和至少1个认知领域受损。工具性日常生活能力可正常或轻度受损，但应独立于运动/感觉症状。

1.1.2 排除标准 （1）存在其他性质的脑部疾病（多发性硬化、脑部肿瘤等）；（2）存在其他原因所致认知障碍，如阿尔茨海默病（AD）、路易体痴呆等；（3）既往抑郁症病史，或存在乙醇、药物滥用或依赖史〔诊断依据《诊断与统计手册：精神障碍》（DSM-Ⅳ）〕；（4）不能依从研究程序。

1.2 方法

1.2.1 试验流程 在常规治疗基础上，FNS组患者行FNS，1次/d，疗程30 d；奥拉西坦组给予奥拉西坦（商品名：欧来宁，石药集团欧意药业有限公司）口服，0.8 g/次，3次/d，疗程30 d；尼莫地平组给予尼莫地平（商品名：尼膜同，德国拜耳公司）口服，30 mg/次，3次/d，疗程30 d。各组在治疗前后均行经颅多普勒（TCD）检查。FNS操作及评分均由神经内科医师完成，同时监测各种不良反应，并记录。

表1 3组基线资料比较Table 1 Comparison of basic information among three groups

1.2.2 FNS 应用脑循环治疗仪（重庆医疗设备公司，型号CMS-100）行FNS。电极粘贴在双侧乳突区。模式调节于2，强度22～32 mT。操作频次为：1次/d，时间控制在 30～45 min。

1.2.3 MoCA评分［3］MoCA评定的认知相关领域主要包括：视空间与执行功能、注意力、语言能力、命名、抽象能力、记忆力、定向力。既往有研究认为命名与语言能力相关［4］，故本次试验统计中将命名和语言能力两项分值总和代表语言能力。测试的基本原则是在安静的环境下，患者无抑制性心理，意识清楚。完成MoCA测试大约需要10 min。量表总分30分，正常值为≥26分。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；治疗前后的比较采用配对t检验；计数资料的分析采用χ2检验或Fisher's确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组治疗前后不同认知领域评分比较 治疗前，3组视空间与执行功能、注意力、语言能力、抽象能力、记忆力、定向力评分及MoCA总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，3组注意力、语言能力、抽象能力、记忆力、定向力评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；3组视空间与执行功能评分、MoCA总分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中，奥拉西坦组和尼莫地平组视空间与执行功能评分、MoCA总分低于FNS组，尼莫地平组MoCA总分低于奥拉西坦组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

FNS组治疗后视空间与执行功能、注意力、语言能力、记忆力、定向力评分及MoCA总分高于治疗前；奥拉西坦组治疗后视空间与执行功能、注意力、语言能力、记忆力评分及MoCA总分高于治疗前；尼莫地平组治疗后语言能力及记忆力评分高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2 不良反应 FNS组2例（6.2%）出现不良反应，电极接触点局部可见轻度充血性丘疹；奥拉西坦组3例（9.4%）出现不良反应，主要表现为与药物相关的轻度失眠；尼莫地平组3例（9.4%）出现不良反应，表现为血管性头痛。所有不良反应停止治疗后可缓解或消失。3组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P=1.000）。

表2 3组患者治疗前后MoCA评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA scores among 3 groups before and after treatment

表2 3组患者治疗前后MoCA评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA scores among 3 groups before and after treatment

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与FNS组比较，bP＜0.05；与奥拉西坦组比较，cP＜0.05

组别 例数 视空间与执行功能 注意力 语言能力 抽象能力 记忆力 定向力 MoCA总分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后FNS组 32 3.07±0.58 3.70±0.75a4.03±1.13 4.53±1.04a4.37±1.10 4.53±1.97a1.80±0.41 1.87±0.35 4.13±0.73 4.47±0.73a4.83±0.83 5.10±0.84a22.23±1.52 24.20±1.63a奥拉西坦组 32 3.03±0.61 3.23±0.57ab3.93±1.11 4.20±1.21a4.33±1.03 4.63±0.93a1.63±0.56 1.67±0.55 3.87±0.73 4.33±0.76a5.17±0.79 5.27±0.78 21.97±1.81 23.33±1.67ab尼莫地平组 32 3.30±0.75 3.27±0.69b3.87±0.90 3.87±0.94 4.20±0.81 4.33±0.80a1.80±0.48 1.73±0.52 3.93±1.01 4.07±0.94a5.00±0.64 5.07±0.74 22.10±1.58 22.33±1.60bc F值 1.484 4.475 0.191 2.908 0.240 0.860 1.180 1.350 0.827 1.867 1.440 0.550 0.197 9.811 P值 0.207 0.011 0.828 0.052 0.772 0.661 0.278 0.239 0.429 0.143 0.205 0.551 0.818 ＜0.001

3 讨论

血管性认知障碍（VCI）是从轻度认知损害到痴呆的一组异质性综合征，其潜在病因是某种形式的脑血管疾病，最终表现为认知障碍。卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）将脑卒中事件后6个月内发生的各种类型认知障碍明确区分，是VCI的一种亚型［1］。PSCI突出认知障碍与脑卒中事件之间的前后关联，对其进行早期识别和管理至关重要。PSCI根据病情进展程度又分为PSCI-ND和卒中后痴呆（post-stroke dementia，PSD）［2-3］。其中PSCI-ND因其认知障碍程度较轻，干预后可极大提高患者的生存质量，对预防和后期康复发挥决定性的作用［5-7］。故本研究选取PSCI-ND患者作为研究对象，依据2017年《卒中后认知障碍管理专家共识》［2］的诊断标准制定了纳入标准。一项研究提示PSCI-ND患者5年生存率为75%，PSD患者5年生存率仅为39%，PSCI-ND患者1.5年病死率为8%，而PSD患者1.5年病死率高达50%［5］。因伴有认知障碍的脑卒中患者在康复和预防上的困难，其预后远比无认知障碍患者差。脑卒中患者在出院时均要进行认知功能评估，主要的认知测试内容至少包括4方面：视空间与执行功能、注意力、语言能力、记忆力［2，8］。由于命名中枢位于优势半球的枕叶和颞叶交界区，主要是Brod-mann 37区及21区、22区的后部，其损伤会引起命名性失语，故本试验将此项与语言能力合并统计为语言能力。相对于PSD患者明显的认知功能减退，PSCI-ND患者应至少有1个认知领域受损，常累及工具性日常生活能力，但是进行上述评估时需排除运动和感觉障碍导致的上述功能下降［1］。对于评估方式的选择，目前无统一要求的测量工具，经典的评估方式是采用认知功能评估量表，常采用MMSE，而MoCA因重视执行功能的检测，灵敏度和特异度均较高［2，9］。本研究将MoCA的亚项在治疗前后进行了比较，进一步明确3种疗法对不同认知领域的影响。

钙通道阻滞剂对VCI具有潜在的益处，目前，在众多药物中，尼莫地平是最早通过大样本双盲研究证实的对VCI可能有效的药物，并在多个治疗指南和专家共识中被推荐（Ⅲ级证据，C级推荐）［2］。本研究中尼莫地平组用药30 d时检测MoCA总分无显著改变，但MoCA亚项评分却显示治疗后患者的语言能力和记忆力有所增高。可见，尼莫地平对PSCI-ND的认知功能存在影响，可能由于这种改善不全面且较轻微，在统计多项亚项评分时未能显示。试验中出现的不良反应停药后很快缓解，考虑其内在原因与扩张血管有关。

另一类药物通过改善神经元的电生理活动和细胞的代谢来促进认知的改善，这一类药物最早被称为促智药物。奥拉西坦是其中的最新一代药物，其通过改善神经后电位及增加磷脂酞胆碱和磷脂酞乙醇胺的合成改善学习记忆和认知能力［10］。这也是本研究选取奥拉西坦的原因。本研究发现，奥拉西坦能够改善PSCI-ND患者的MoCA总分。分项比较显示，奥拉西坦提高认知功能主要表现在对视空间与执行功能、注意力、语言能力、记忆力的改善。少数患者发生失眠，与药物药理作用有关，停药后可缓解。

FNS可通过生物仿生电流，对小脑顶核产生刺激，从而加大其在脑保护方面发挥的作用。而且，FNS还可以通过提高自主神经活性、抑制神经胶质细胞过度增生等发挥改善脑功能的作用［11］。本研究证实，FNS可提高PSCI-ND患者的MoCA总分，并且除抽象能力之外，其余亚项评分在治疗后均有提高，提示FNS对PSCI-ND患者认知功能的改善是多方面的。治疗中不良反应与个体敏感度及电流刺激有关，停止治疗后均可缓解。但FNS操作较复杂、费时，降低了患者的依从性。

另外，本研究进一步比较了FNS、奥拉西坦、尼莫地平三者在改善PSCI-ND患者认知功能方面的不同。发现FNS对视空间与执行功能方面的改善优于其他两组，PSCI-ND患者常表现执行功能下降，其可能与运动皮质易化有关。而FNS对神经元完整性的维护，有效地提高了患者的执行功能。3组的不良反应发生率无统计学差异，均较安全。

3种治疗方法对PSCI-ND患者认知领域产生了不同的影响，可能为临床针对性治疗提供借鉴。由于受条件所限，本研究样本量较小，不同治疗方式对PSCI-ND患者不同认知领域的影响，依靠大样本、多中心、长时间的前瞻性研究得出的结果将更为准确，这也是今后VCI研究的方向和目标之一。