香豆素类化合物生物活性研究进展

张 宇，刘进兵

(邵阳学院 食品与化学工程学院，湖南 邵阳 422000)

香豆素是一种具有苯并α-吡喃酮母核的内脂化合物，在自然界中分布广泛，最早是从零陵香豆中分离得到，做为一种调味剂使用。香豆素母环上常有羟基、烷氧基、异戊烯基、羰基等取代基，随之获得了多种香豆素，如简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素等等[1]。由于香豆素衍生物具有较好的药理活性，如抗癌[2]、抗菌[3]、抗炎[4]、抗氧化[5]、抗病毒、抗HIV[6]以及抑制酪氨酸酶[7]等生物活性。此外，香豆素类衍生物在可见光范围内具有良好的荧光性，可作为荧光染料以及激光染料使用。因此，香豆素类化合物受到了各界学者广泛的关注，其应用研究也成为了当今研究热点。本文综述了近几年来香豆素衍生物的生物活性研究进展。

1 抗癌活性

自上世纪60年代开始，出现了大量的有关香豆素衍生物具有抗癌活性的报道，很多基于香豆素母环的分子都具有抑制癌细胞作用。

Wang[7]等人合成了多种香豆素苯并咪唑衍生物，并对该类化合物进行了体外抗癌活性评价，结果表明化合物7-(二乙胺基)-3-(1,5,6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2H-色烯-2-酮(GI50=1.50)以及化合物7-(二乙胺基)-3-(1,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2H-色烯-2-酮(GI50=0.59)，对KATO-III(人胃癌细胞)具有优良的抑制活性，并且发现苯并咪唑结构片段被甲基化后，其抗癌活性的效果显著增强。

Megharaja Holiyachi[8]等人发现香豆素苯并咪唑衍生物也具有良好的抗癌活性，当环上有甲基或甲氧基取代时，对子宫颈癌细胞具有强烈的抑制作用，而当环上被甲基或者溴取代时，则对人结肠癌细胞表现出优越的抑制活性。

2017年Moustafa[9]等人设计合成了一系列具有抗癌活性的香豆素噻唑席夫碱类化合物。其中含有2,6-二氯苯基结构化合物对Hela肿瘤细胞有良好的抑制活性。具有2-氯-5-硝基苯基及10-氯蒽基结构时，不仅对Hela肿瘤细胞有良好的抑制活性，对COS-7肿瘤细胞也具有较好的抑制效果，均优于阳性对照多柔比星。

2017年，Luo[10]等通过体外细胞毒性筛选发现，3-取代的4-苯胺基香豆素衍生物对MCF-7、HepG2、HCT116和Panc-1癌细胞均有一定的抑制作用，其中当化合物氨基上的氢被苯并二恶茂和2-羟基-3-甲基苯基取代时，其抑制活性均比阳性对照物5-氟脲嘧啶好。

2018年，Gejjalagere[11]等人合成了香豆素异噁唑啉化合物(图1)，并对所合成化合物进行了人体黑色素瘤细胞研究，其中部分化合物对人黑素瘤(UACC 903)具有显著的抗增殖作用。

图1 香豆素异噁唑啉化合物

Manojkumar[12]等人合成了多种香豆素杂环衍生物，体外细胞毒性测试结果显示，部分化合物对EAC(埃利希腹水癌细胞)和DLA(道尔顿淋巴瘤细胞)细胞均具有较好的抑制活性，与阳性对照物5-氟脲嘧啶活性接近。

2 抗菌活性

Wang[13]等人以4-羟基香豆素和环氧氯丙烷为原料，合成了香豆素哌嗪衍生物(图2)，并对其进行了抗菌活性研究，实验发现，该类化合物对革兰氏阳性菌株显示出良好的抗菌活性。其中哌嗪N上的氢被4-甲氧基苯基取代时，其抗菌活性优于阳性对照物青霉素。

图2 香豆素哌嗪衍生物

Sined[14]等人合成了一系列香豆素酯化合物(图3)。考察了该类化合物抗菌、抗真菌活性，结果显示部分化合物抑菌活性强于阳性对照氨苄西林。

图3 香豆素酯化合物

Rodanant[15]等人从九里香叶中提取出了四种香豆素化合物(图4)，所提取出化合物均对牙龈卟啉单胞菌表现出优异的抑制活性。

图4 四种香豆素化合物

图5 香豆素氨基磷酸酯衍生物

Ji[16]设计并合成了一系列新型的香豆素氨基磷酸酯衍生物(图5)，体外几丁质合成酶活性(CHS)以及抗微生物活性结果显示，部分化合物抗菌活性具有一定选择性。

Desai[17]等人通过微波法合成了一系列含氰基吡啶香豆素衍生物，抑菌活性结果显示部分化合物具有与氨苄西林(50μg/ mL)相当的活性。

2017年，Rakesh[18]等人报道一类香豆素吡唑衍生物(图6)，对该类化合物的抗菌及抗炎实验表明，化合物(2b)和(2d)具有良好的抗菌作用，化合物(2b)和(2d)对革兰氏阳性金黄色葡萄球菌菌株最低抑菌浓度为0.78μg/mL和1.562μg/mL；抗炎活性结果表明，化合物(2a)和(2c)比标准药物醋氯芬酸更有效。

图6 香豆素吡唑衍生物

3 抗氧化活性

Kassim[19]等人从芸香科蜜茱萸属茯苓树皮中提取出了四种香豆素类化合物，显示出对DPPH自由基的强烈抑制作用，优于阳性对照维生素C。

Roussaki[20]等人合成了多种3取代芳基香豆素衍生物，抗氧化测试发现，自由基清除活性与阳性对照去甲二氢愈创木酸相当。

Niu[21]等人以2-溴异丁酸乙酯和对羟基苯乙酮为起始原料，合成了多种香豆素衍生物。发现该类化合物抗氧化活性优于阳性对照水溶性维生素E。

4 抗病毒活性

王洁[22]合成了一系列香豆素衍生物(图7)，并对部分化合物进行抗HIV活性初筛，化合物1以及化合物2具有较好的抗HIV活性。

图7 香豆素衍生物

Wang[23]等人通过对香豆素进行结构修饰得到了一系列香豆素衍生物(图8)。病毒测试研究中，发现化合物3a与3c有较好的抑制人结肠病毒作用，化合物3a和3c在HEK293细胞中EC50分别为3.29和4.85 μmol/L；在RD细胞中EC50分别2.5和3.98 μmol/L。

图8 香豆素衍生物

Hamdy[24]等人以4-甲基-6,7-二羟基香豆素为原料经过Suzuki-Miyauara偶联反应制备三芳基香豆素(图9)。并对化合物进行了抗HIV活性研究，其中化合物3a和3d具有良好的抑制HIV活性，IC50分别为4.57和13.20μmol/L。

图9 三芳基香豆素

Osman[25]等人合成了一系列香豆素噻唑类衍生物。并对所合成化合物进行了抗菌、抗结核以及抗病毒活性测试。抗病毒活性筛选显示部分化合物对流感病毒有较好的抑制活性。

5 其它活性

2018年，权彦[26]等人以4-羟基香豆素为原料，合成了多种4-羟基香豆素衍生物，并对所合成4-羟基香豆素衍生物进行了抗凝血活性研究，结果表明该类型化合物均有良好的抗凝血作用。

Pintus[27]等人通过结构修饰合成了3取代香豆素衍生物(图10)，化合物1和化合物2表现出优良的抑制酪氨酸酶活性，IC50值为0.15和0.38 μmol/L。

图10 3取代香豆素衍生物

6 展望

综上所述，香豆素及其衍生物在生物活性领域应用的越来越广泛。香豆素母环经过结构修饰后，在新药的研发有着重要的研究价值。此外，在抑制酪氨酸酶活性方面也具有较好的活性，有助于寻找新的食品保鲜剂以及酪氨酸酶抑制剂。