抗结核药物所致肝损伤的风险因素、保肝药选择及睡眠质量状况

陆人杰

(武汉大学药学院，武汉，430000)

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和对氨基水杨酸等导致的肝损伤发生率相对较高，而喹诺酮类药物、乙胺丁醇等所致的肝损伤发生率相对较低，目前关于氨基糖苷类药物、卷曲霉素、利奈唑胺等抗结核药导致肝损伤的报道较少。多种抗结核药物联合使用会增加肝脏负担，导致肝损伤的程度可能远超过多种抗结核药物肝毒性的简单相加。异烟肼和利福平联合使用时，利福平是CYP2E1诱导剂，而CYP2E1是异烟肼主要代谢酶[1]。从而，联合治疗导致肝脏中有毒的乙酰肼和肼代谢物增加，原本单用异烟肼或利福平未必表现出肝损伤的患者在联合2药使用时则可能会出现肝损伤。

1 相关风险因素

年龄较高、女性患者、长期饮酒、合并乙肝或丙肝以及营养不良等现实因素都会不同程度地增加肝损伤的可能性。肺结核患者随着年龄增长肝损伤发生率也会随之提升[1]，患者年龄越大，其肝细胞微粒体酶代谢药物的能力也越低。对于肝肾双通道排泄的药物，高龄患者肾脏对这些药物排泄较差，导致药物在体内蓄积循环，在加重肾脏负担的同时也对肝脏造成损伤。患者使用抗结核药引起的肝损伤与既往有饮酒史存在一定的相关性。国内外学者在研究抗结核所药物致肝损伤时均发现女性患者发生肝损伤风险要比男性高。诸多研究将白蛋白含量作为营养不良的重要指标，当体内白蛋白含量减少时，与之结合的药物则减少，从而导致使血浆游离药物增加，高浓度药物血流经过肝脏时可能造成肝脏解毒负荷增加[2]。原本患有乙肝或丙肝病毒感染的肝细胞就有损伤，肝细胞的解毒功能较正常人要低，加之抗结核药物对肝细胞的再增负荷，导致肝细胞损伤加重。乙醇经肝脏分解代谢，长期饮酒也会增加肝脏负担，从而导致患者对抗结核药的代谢能力下降。此外，即便是正常健康人熬夜或者睡眠质量较差时，其肝功能指标也会出现反常，因此，睡眠质量的优劣会影响肝脏正常代谢功能。类似于miR-122这些生物标志物可能对肝细胞细胞死亡具有高度特异性，它们对细胞损伤的敏感性甚至比ALT和AST要高[4]。然而，这些指标在临床上应用是有限的，因为获得检测结果的时间通常较长而对患者治疗无益。

2 保肝药分类及合理使用

正确选择、合理使用保肝药对抗结核药物所致的肝损伤具有积极的预防和保护作用。临床使用的保肝药种类繁多，根据保肝药的药理作用，将其分为7类：抗炎保肝类、解毒保肝类、利胆保肝类、降酶保肝类、促肝细胞再生类、改善微循环类、激素类[4]。其中，抗炎保肝类以甘草酸制剂为代表，在临床上表现出一定的激素样抗炎作用。解毒保肝类药物是通过为肝细胞补充巯基或葡萄糖醛酸，将药物转为无毒性物质，例如谷胱甘肽。解毒类保肝能避免肝细胞与药物超负荷接触，与抗炎保肝类合用时能在控制炎性反应方面起到前后协同效应。利胆保肝类通过加速胆汁排泄减少胆汁瘀积，就胆汁瘀积型肝损伤患者而言，应考虑使用利胆保肝类药物，例如熊去氧胆酸。促肝细胞再生类是加速肝细胞修复再生，确保有足够的肝细胞满足供需平衡。就肝细胞型肝损伤患者，在给予抗炎基础上，可以同时给予促肝细胞再生类保肝药，例如促肝细胞生长素。促进能量代谢类药物是补充肝细胞代谢所需营养，例如门冬氨酸钾镁。改善微循环类是缓解肝脏微循环缺血症状，确保肝细胞再生和肝药酶活性所需的营养所需能得到及时供应，例如前列腺素E1。激素对肝功能损伤的改善作用是通过发挥抗炎、免疫抑制、利胆等综合效应，在使用激素时，应综合考虑到激素可能会带来的免疫抑制、胃黏膜损伤等不良反应。降酶保肝类是降低转氨酶指标，例如有联苯双酯。保肝药应在多次复查肝功能正常的情况下逐步递减，以免肝损伤在此发生。

3 睡眠质量状况

如前所述，睡眠质量影响肝功能，事实上，患者出现肝病也会由于各种因素而表现睡眠障碍，抗结核药物所致肝损伤的患者也不例外。本文就因抗结核药物所致肝损伤患者的睡眠质量状况进行分析。本研究选取抗结核药物所致肝损伤住院且有睡眠障碍的患者28例，其中男12例，女16例，从心理因素、环境因素及生理因素调查分析。心理因素分为焦虑、悲观；环境因素包括腹胀、恶心、腹泻等消化道症状以及瘙痒、皮疹等全身症状，生理因素包括呼叫铃、关门声等噪声和病床不舒适。结果显示，患者睡眠障碍与心理因素、环境因素及生理因素均有关系，其中，肝损伤导致的临床症状，尤其腹胀、恶心、腹泻是影响睡眠的最主要因素。见表1。

相比于需要长期治疗的乙肝、丙肝等慢性肝病，抗结核药物所致的肝损伤在睡眠质量上可能略好，但患者需要同时面对结核和肝损伤2个疾病的治疗，心理上也难免会出现焦虑、恐惧等情绪，尤其是在疾病较重的患者。肝病患者内分泌的失调，加上陌生的住院环境和焦虑、抑郁等心理状况以及对疾病恐惧，使得患者可能出现噩梦惊醒、浅度睡眠或早醒。一些肝损伤患者本身就有乏力症状，卧床休息时间较长，一旦生物作息不规律势必导致晚上失眠。腹胀、恶心等消化道症状以及瘙痒、皮疹等全身症状还会导致部分患者入睡困难、熟睡时间短等现象。与其他慢性肝病一样，临床上也应关心抗结核药物所致的肝损伤患者睡眠质量。在站立位时，流经肝脏的血液量比在床平躺卧位时候要少，从而导致肝脏营养供给减少，有毒代谢物质在肝内积蓄。不仅如此，在床平躺卧位休息可以帮助肝脏细胞的修复再生，还能减少乳酸生成。对于抗结核治疗患者以及抗结核药物所致肝损伤的患者，都应建议确保充足的卧床休息，规律的作息时间。对于因抗结核药物所致肝损伤而住院治疗的患者，应鼓励安心治疗、放松心情，加强沟通增强患者战胜疾病信心，帮助患者从疾病救治的焦虑、恐惧情绪状态恢复。减少病房中无关的嘈杂声音，营造温馨、舒适、安静的病房环境，指导患者正确有效的作息时间，使患者避免出现因失眠而焦虑、烦躁。

表1 抗结核药物所致肝损伤患者睡眠质量(例，%)

4 结论

抗结核药物所致肝损伤受到年龄、性别、饮酒史、基础肝病等因素影响，肝损伤时给予保肝药应正确选择、合理使用。考虑到一些肝损伤患者受心理、环境及生理因素影响而会出现睡眠障碍，临床上在给予保肝治疗的同时也应关心患者睡眠质量。