中西医结合治疗神经性厌食致重度闭经1例

徐 丹，许丽华，刘 迎*

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210000；2.南京中医药大学附属苏州市中医医院，江苏 苏州 215000）

神经性厌食（Anorexia Nervosa，AN）是一种与精神疾病高度相关的进食障碍[1]，多见于年轻女性，其发病率是男性的9倍[2]。其主要特征为异常的进食模式，显著的低体质量和体象障碍[3]，常伴有闭经等内分泌紊乱症状，严重者可出现全身多个系统的并发症。AN作为精神疾病中死亡率最高的疾病[1]，目前尚无公认有效的预防及治疗手段，且其具有高拒绝治疗率及高脱落率[4,5]，因而AN无疑成为临床医师面临的一个棘手问题。苏州市中医医院妇科许丽华主任协同消化科任光荣主任，从中西医结合的角度出发，将中医学与西医精神病学、妇科内分泌学的诊治相结合，2007年05月至2018年10月诊治了1例神经性厌食致难治性闭经的患者，取得了较好的临床疗效，现报告如下。

病例简介：穆某，女，27岁，2007年05月31日初诊。主诉：食量减少、消瘦7年，伴闭经5年。现病史：患者7年前无明显诱因下出现进行性食欲减退，食量减少，而后逐渐进展至食后恶心、呕吐，明显消瘦，体质量由46 kg降至35 kg，大便5-7日1次，5年前出现闭经。曾先后至苏州大学附属第一医院及上海瑞金医院就诊，诊断为“神经性厌食”，入院予心理疏导，鼓励进食，补液，营养支持等治疗后，厌食症状未见明显好转。2004年06月起至苏州市中医医院院长暨江苏省名中西医结合专家任光荣主任处就诊，予中药益气健脾、温中化湿、养血调经等治疗后，恶心、呕吐症状稍有改善，但体质量未增反减，月经始终未复。遂请妇科许丽华主任医师会诊同治。刻下症见：精神萎靡，面色苍白，极度消瘦，食欲不振，时有恶心、呕吐，畏寒、肢冷，双下肢浮肿，睡眠欠佳，大便每日1次，不成形，舌淡红，苔薄白，脉细。月经史及婚育史：15岁初潮，周期29～30天，经期5～6天，经量中等，无痛经，5年前停经，停经前经量明显减少，周期逐渐延长至数月。未婚未育。体格检查：神情冷淡，皮肤苍白，贫血貌，外阴轻度萎缩，乳房成人型，乳头颜色浅，腋毛、阴毛稀疏，手足皮温低，甲床苍白，双下肢轻度水肿，身高：162 cm，体质量：34 kg，BMI：12.96 kg/m2。辅助检查：性激素（非经期）：促卵泡刺激素(FSH)：8.49 mIU/mL，促黄体生成素(LH)：2.25 mIU/mL，睾酮(TSTO)：47.65 ng/dL，泌乳素(PRL)：2.59 ng/mL，孕酮(PRGE)：0.52 ng/mL，雌二醇(E2)：49.32 pg/mL。妇科B超：子宫发育不良，双侧附件区未及明显异常。中医诊断：闭经(气血虚弱证)；西医诊断：神经性厌食；继发性闭经。

诊疗经过：采取心理疏导与药物治疗、中医学与妇科内分泌学相结合的治疗大法。

初予西医治疗方案：雌、孕激素序贯疗法（补佳乐（戊酸雌二醇2 mg，qd，21 d），后5日加用醋酸甲羟孕酮（10 mg，qd，5 d））；中医治疗方案：益气健脾、养血调经、定志安神中药（任光荣主任处方）。治疗2周期后，09月25日患者出现阴道少量血性分泌物。复予上述方案治疗一周期后月经仍未来潮，故予改西医治疗方案为克龄蒙（戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片1片，qd，21 d）联合补佳乐（1 mg，qd，21 d），中医治疗方案同前。08年01月06日，患者月经正式来潮，但经量极少，2天即净。维持上述治疗方案1年，期间月经25天～2月一潮，4天净，经量偏少，妇科B超提示子宫内膜极薄，欲改西医方案为单纯雌激素补充治疗，但患者再次出现闭经，故恢复原治疗方案。

11年至12年上半年，患者因依从性差几度出现月经停闭，期间妇科B超仍提示子宫及双侧卵巢偏小，内膜薄（见表1）。与患者及家属加强沟通后，调整西医治疗方案：克龄蒙（1片，qd，21 d）联合补佳乐（2 mg，qd，21 d）；中医治疗方案：补气健脾、滋肾填精、养血调经中药（任光荣主任处方）。此后患者月经30～38天一潮，经量渐多，食欲渐复，恶心、呕吐症状基本消失，体质量由34 kg上升至38 kg。

14年01月起更改西医治疗方案：雌、孕激素序贯疗法（补佳乐（1 mg～2 mg，qd，21 d），后5日加醋酸甲羟孕酮（10 mg，qd，5 d））；中医治疗方案：停服中药汤剂，予复方阿胶浆及血府逐瘀口服液补气养血、活血调经治疗。月经基本按月来潮，经量中等，食欲一般，无恶心、呕吐，体质量上升至41 kg。

15年07月起仅予六味地黄丸、还少胶囊、血府逐瘀口服液等补肾填精、活血调经治疗，并间断予醋酸甲羟孕酮撤药性出血，期间月经周期29天～2月，经量正常，食欲尚可，体质量维持在41-42 kg。

因患者有生育要求，18年05月予克罗米芬（CC）促排卵治疗，因患者自身原因，未行卵泡监测，该周期未孕。18年07月予来曲唑（LE）（5 mg，1/日，d5天起），尿促性腺激素（HMG）（75 iu，1/日，d9天起）促进卵泡生长，卵泡成熟日予人绒毛膜促性腺激素（HCG）（10000 iu，st）扳机促发排卵。同时经后期予八珍颗粒、六味地黄软胶囊补气养血、滋阴补肾以助内膜、卵泡生长；经间期予养血调经合剂（院内制剂）行气活血以助卵泡排出；经前期予滋肾育胎丸补肾健脾、益气培元以助孕治疗。08月23日尿TT（+），提示妊娠，性激素：P：51.27 ng/mL，E2：1559.69 pg/mL，HCG：2482.2 mIU/mL。

怀孕后患者自觉低热，腰酸明显，偶有小腹疼痛，食欲一般，体质量逐渐下降至38 kg，予地屈孕酮联合滋肾育胎丸保胎治疗，胎儿发育情况尚良好。随访至09月30日，患者因不慎摔倒导致流产，10月01日至苏州大学附属第一医院行“清宫术”，术后一般情况良好。

表1 妇科B超的变化情况

表2 性激素水平的变化情况（月经周期第3-4天）

表3 甲状腺激素的变化情况

讨论：神经性厌食作为年轻女性中最常见的精神疾病，近年来发病率呈上升趋势，其发病机制复杂，可能是遗传与内分泌、环境与心理、社会与文化多重因素综合作用的结果[6]。AN女性患者，除了饮食异常和严重的低体质量外，多伴有闭经或月经稀发的突出表现。

神经性厌食患者的闭经属于功能性下丘脑性闭经[7]，其具体机制尚不明确。一方面，虽然绝大部分AN患者的闭经出现在显著的体质量下降之后，但也不乏少数先出现闭经的患者；另一方面，即便是一些体质量低的AN患者，也能产生规律的月经[8]，如本例患者恢复自主月经时BMI仅升至16.00 kg/m2。因而，Stoving RK等[9,10,11]认为AN患者的闭经并不单纯是由于体质量减轻引起，而是体质量减轻和下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱共同作用的结果。韦旻等[12]通过对30例AN患者临床资料的回顾性分析发现，半数以上患者LH、FSH、E2水平降低，PRL水平升高，其中LH低下的患者达70%以上，但大部分患者的垂体反应良好；绝大部分患者的TT3、FT3水平降低，但多数患者的TSH无明显异常。亦证实了下丘脑垂体性腺轴功能失调在AN闭经发生机制中的重要作用。本例患者的实验室检查结果显示E2、LH多有降低（表2），TT3、FT3水平低下（表3），与上述文献结论基本一致。但值得注意的是，该患者的FSH大多处于较高水平，LH也并非均低于正常，但LH/FSH比值均显著降低，且经治后随着体质量的增长和月经的恢复，其激素水平虽有不同程度的提升，但LH仍处于较低水平，而LH/FSH比值呈逐渐上升趋势。因而笔者认为AN闭经患者的内分泌紊乱主要体现在LH、LH/FSH比值的降低上[7]。另外，AN患者的内分泌失调除了下丘脑-垂体轴功能障碍外，还包括脂肪因子和食欲调节激素水平的改变[13]，如神经肽Y、瘦素(leptin)、胃生长激素释放激素(ghrelin)和亲吻素-1(Kisspeptin-1)等[7]。

神经性厌食的治疗目前尚无统一标准，常规的治疗方法包括心理治疗、药物治疗及饮食调整，但迄今为止尚无一种药物被证实对AN有明确疗效。对于AN闭经的育龄期女性而言，恢复自主月经，促进萎缩的生殖器再次发育，提升生育能力成为主要诉求。以上必须建立在体质量上升及下丘脑一垂体轴功能恢复的基础上，且体质量的恢复无疑成为首要条件，而人工周期疗法亦成为不可或缺的辅助治疗手段。许丽华主任在心理疏导的基础上，采用了雌孕激素序贯疗法，通过不断调整激素剂量及给药方式，同时配合中药汤剂与成药，从而达到最佳治疗效果。虽然有研究显示人工周期疗法并不能明显提高AN患者的月经恢复率[11]，且单纯补充雌孕激素反而增加了对下丘脑和垂体的抑制[14]，但雌孕激素疗法可提升AN患者的治疗信心，防止生殖器萎缩，预防低骨密度和高骨折风险等长期并发症[15]。

中医古代文献中并无“神经性厌食”的病名，根据AN的临床表现，可将其归属于“不食”、“闭经”、“虚劳”等范畴。其主要病因病机为情志不舒，肝气郁结，木郁克土，致心脾气伤，脾失健运则后天气血生化乏源，久病致先天失养，肝肾精血匮乏，源断流竭，胞宫无血可下则致闭经。AN闭经与气血阴阳失调相关，涉及多个脏腑，与脾、肝、肾关系最为密切。在此理论指导下任光荣主任拟定了中药汤剂（具体方药如下：太子参10 g，枣仁6 g，远志6 g，炙黄芪20 g，茯苓10 g，白术10 g，白扁豆20 g，木香10 g，生地15 g，石斛15 g，五味子10 g，当归10 g，桃仁10 g，赤白芍10 g，枸杞子10 g，女贞子10 g，炙甘草5 g等）健脾益气，养血调经，定志安神治疗，其中太子参、黄芪、茯苓、白术、扁豆、甘草等健脾益气；生地、当归、桃仁、芍药等养血调经；枸杞、女贞、石斛等补益肝肾；五味子、枣仁、远志等安神定志。月经的产生是肾、天癸、冲任、气血协调作用于胞宫的结果，中医调经助孕旨在调整“肾-天癸-冲任-胞宫轴”的功能，这与西医学“下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴”的理论不谋而合，为中西医结合诊治妇科内分泌疾病提供了理论依据。许丽华主任在西医雌孕激素序贯疗法的基础上，结合中医妇科周期疗法，遵循滋肾养血-补肾活血-调补肾阴肾阳-活血化瘀的序贯法则，经后期采用六味地黄丸、八珍颗粒等滋肾益阴养血；经间期予养血调经合剂等疏通冲任气血；经前期予还少胶囊等补肾健脾助阳，助孕者则选用滋肾育胎丸；行经期予血府逐瘀口服液等活血化瘀调经治疗。

神经性厌食的复发率超过25%[2]，但目前仍无有效的预防手段。另外，国外多项研究[16,17]显示AN患者比健康女性具有更高的意外妊娠率，且其在怀孕期间出现并发症的风险也更高。本例患者最终亦未能避免流产的结局，因而，AN的治疗及随访是一个漫长的过程。

闭经是神经性厌食患者至妇产科就诊的主要症状，因而如何及早诊断及辅助治疗，成为妇产科医师越来越重要的临床命题。AN作为影响全身多器官、多系统的精神内分泌疾病，只有通过临床多个学科的共同协作，采取包括心理治疗、营养支持、药物治疗和中医学等多种方法相结合的综合疗法，才能为患者谋取最佳的治疗结局。