ReVive SE机械取栓对比静脉溶栓治疗中国急性缺血性卒中患者的成本效用分析

贾 羽 刘建民 杨鹏飞 张永巍 张永鑫 李子付 邢鹏飞 张 磊张 蕾 林子义 谭 君 宣建伟

（1强生（中国）医疗器材有限公司 上海 200233；2长海医院 上海 200433；3上海盛特尼医药科技有限公司上海 200033；4中山大学药学院医药经济研究所 广州 510006 ）

卒中是导致人类致残和致死的主要病因之一，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占全部卒中的80%[1]。

根据《急性缺血性卒中血管内治疗指南》[1]，AIS治疗的关键在于尽早开通阻塞血管、挽救缺血半暗带，使用静脉溶栓可有效治疗AIS。但静脉溶栓具有一定局限性，急需更为有效的AIS治疗方法，以机械取栓为主的血管内治疗一直在不断探索。

ReVive SE 是一种创新的机械取栓装置，适应于1.5-5mm直径的血管，可更好穿透、固定并取出血栓，可正确定位，尽量减少对血管壁的损伤[2]。在中国，开展了一项由研究者发起的观察ReVive SE在急性缺血性卒中发生后进行机械取栓治疗的临床有效性及安全性的前瞻性、多中心、单组登记临床研究（ReVive SE AIS Patients Immediately，RAPID）《ReVive SE Registry Study》[3]，均采用机械取栓手术，以术后90天神经功能预后指标“改良的Rankin量表评分（the modified Rankin Scale (mRS)score）”作为主要疗效指标评价机械取栓治疗AIS的疗效，mRS评分越低代表神经功能预后越好，mRS 0-2分为神经功能预后良好，没有显著残疾。研究共纳入100例AIS患者，研究结果显示，术后90天mRS 0-2分的患者比例为48%。

目前国内尚未开展ReVive SE机械取栓相关的卫生经济学评价。本研究的目的是从付费者角度，构建两个阶段的模型：决策树模型和马尔科夫模型，分析ReVive SE机械取栓对比静脉溶栓治疗AIS患者的经济性，以期为临床决策提供依据。

1. 研究方法

本研究采用模型研究，基于ReVive SE的前瞻性临床研究（RAPID）和二次文献研究，使用Microsoft®Excel建立模型，模型分两个阶段，第一个阶段是决策树模型，第二个阶段是马尔科夫模型，模拟AIS后采用机械取栓对比静脉溶栓两种治疗方案的疾病进程、治疗有效性和资源消耗，根据模型预测治疗结果进行成本-效用分析。其中Revive SE 机械取栓组的临床疗效和成本数据均来源于中国RAPID研究，由于缺乏头对头的临床实验数据，静脉溶栓组的疗效数据来源于一篇纳入5篇临床研究的荟萃分析结果，成本数据来源于中国2个卒中登记数据库的研究结果（详见后面参数来源部分）。假设成本和健康产出的年贴现率为3.5%。本研究还对关键因素进行了单因素敏感性分析、概率敏感性分析验证研究结果的稳定性。模型评估年限为患者整个生命周期。

1.1 模型结构

1.1.1 决策树模型结构

第一阶段决策树模型根据mRS评分评估患者AIS发生后90天的健康状态，根据mRS评分构建决策树模型，如图1所示。该模型包括3个健康状态：无显著残疾、残疾和死亡。将mRS=0-2分的患者定义为无显著残疾状态，mRS=3-5分的患者定义为残疾状态，mRS=6分的患者定义为死亡。研究时限为AIS发生后90天。

1.1.2 马尔科夫模型结构

第二阶段马尔科夫模型包含4个健康状态：无显著残疾、残疾、卒中复发和死亡，其中无显著残疾、残疾和死亡的定义同决策树模型。决策模型中处于无显著残疾状态的患者进入马尔科夫模型的无显著残疾状态，相应的，决策树模型中处于残疾状态的患者进入马尔科夫模型的残疾状态。患者可以在四个疾病状态之间进行转换，每个周期结束后，患者会停留在当前的健康状态、或因复发卒中而转移到更低的健康状态、或因复发卒中或非卒中原因而死亡。卒中复发后，患者不会停留在自身状态，而是转移到无显著残疾、残疾或死亡状态。假设AIS发生后3个月至1年期间，无显著残疾状态和残疾状态之间会相互转移；AIS发生后第2年开始至整个生命周期无显著残疾状态和残疾状态之间不会相互转移。假定进入模型队列的患者年龄为63岁[2]，患者男女比例为1:1。研究时限为患者整个生命周期，循环周期为3个月，如图2所示。

1.2 模型参数

1.2.1 决策树模型参数

图1 第一阶段模型：决策树模型（AIS发生后90天）

图2 第二阶段模型：马尔科夫模型（整个生命周期）

第一阶段决策树模型中，ReVive SE机械取栓组的临床疗效数据来自于中国ReVive SE的前瞻性临床研究（RAPID）。由于缺乏头对头的临床疗效数据，静脉溶栓组的疗效来自于文献，通过“机械取栓”、“静脉溶栓”、“缺血性卒中”、“Endovascular thrombectomy”、“ischemic stroke”、“Intravenous thrombolysis”、“IVT”等关键词在中国知网、Pubmed等中英文网站进行全面检索，筛选出“机械取栓”直接对比“静脉取栓”疗效的文章，最后选取了一篇循证证据级别最高的系统评价和荟萃分析研究，该研究是一篇纳入5个随机临床试验对比机械取栓与静脉溶栓临床疗效的荟萃分析研究，本研究采用了其静脉溶栓组的疗效[4]，机械取栓组和静脉溶栓组的基线具有可比性（详见讨论部分），具体疗效数据详见表1。

1.2.2 马尔科夫模型参数

第二阶段马尔科夫模型中，卒中复发率、卒中复发的相对风险比、卒中复发的死亡率和无显著残疾状态时非卒中死亡的风险比，残疾状态非卒中死亡风险比均来自于Pan 等人的研究[5]。根据Ganesalingam等人研究[6]，卒中后90天至1年期间与卒中一年后至整个生命周期的无显著残疾和残疾之间的转换率有区别。不同年龄、性别的社会人群死亡率来源于《中国人口第六次普查报告》[7]。各个状态之间的转换概率如表1所示。

1.2.3 效用值参数

健康产出用基于患者偏好的质量调整生命年（quality-adjustedlife-year, QALY）衡量，QALY的计算为健康改进的质量调整生命效用值、健康改进维持时间和改进人群数量三者的乘积[8]。无显著残疾状态（mRS=0-2）、残疾状态（mRS=3-5）和死亡（mRS=6）的效用值[5]，分别为0.76、0.21和0，卒中复发状态的效用值为0.34[6]。

1.2.4 成本参数

表1 模型参数和敏感性分析取值范围：疗效、转移概率、效应值和成本

本研究只考虑了直接医疗成本，对其他成本项不予计算。直接医疗成本包括AIS发生后90天内的住院总成本，长期随访的年均成本和卒中复发的年均成本。其中无显著残疾状态和残疾状态的住院成本、90天后无显著残疾状态和残疾状态的年均成本，以及90天内静脉溶栓的其他成本均来源于文献[5]。其中，AIS发生后90天内静脉溶栓组的成本，经全面文献检索后，本研究采用的该项成本是可获得的最好的成本，其来自于一篇发表在国外的“中国AIS发生后4.5小时内静脉溶栓的成本效果研究”[5]，该研究评估了“中国AIS静脉溶栓治疗与监测”（Thrombolysis Implementation and Monitor of acute ischemic Stroke in China,TIMS-CHINA)数据库中发生AIS后使用静脉溶栓治疗且无颅内出血不良事件，对比“中国国家卒中登记中心”（China National Stroke Registry,CNSR)中发生AIS后不进行静脉溶栓治疗的成本区别，研究结果显示，静脉溶栓治疗的成本为10,830（2011年）。AIS发生后90天进行ReVive SE机械取栓治疗的成本来自于RAPID研究[3]，为79,187元（2017年），因该研究中共纳入100例AIS患者，85%（85例）的患者仅进行了机械取栓治疗，15%（15例）的患者进行了机械取栓联合静脉溶栓治疗，所以机械取栓组的加权成本为80,946元（机械取栓的成本79,187*100%+静脉溶栓的成本11,731（折算到2017年水平）*15%）。卒中复发的年均成本来自于中国Cui等人的研究[9]。所有成本按照医疗保健CPI指数（Consumer Price Index for healthcare goods and services）折算到2017年水平[10]。

本研究对所有参数进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析，参数变化范围及分布见表1. 单因素敏感性分析的最终结果以龙卷风图形式表示，概率敏感性分析的最终结果以成本效果散点图以及成本效果可接受曲线图形式表示。

2. 研究结果

2.1 基本情景

ReVive SE机械取栓组和静脉溶栓组5年、6年、10年和整个生命周期的成本和效果如表2所示，两者的增量成本效果比（incremental costeffectiveness ratios ,ICERs）分别为178,249元/QALY、158,594元/QALY、121,355元/QALY和96,316元/QALY。

2.2 单因素敏感性分析

根据表1所列参数及其变化范围，对所有参数进行了单因素敏感性分析，分析结果如图3所示。从图中可看出，对结果影响最大的参数是ReVive SE组90天内死亡率，其次是ReVive SE组90天内的加权成本和ReVive SE组90天内无显著残疾状态发生率。在参数变动范围内ReVive SE机械取栓组的成本效果均优于静脉溶栓组。

2.3 概率敏感性分析

根据表1所列参数变化范围及分布，本研究进行了概率敏感性分析。在参数变化范围内进行了5000次蒙特卡罗（Monte Carlo）模拟，ReVive SE机械取栓组的成本效果优于静脉溶栓组的概率为80%，具体结果如图4所示。根据每个参数服从的参数分布类型，通过估计散点在意愿支付以下点的百分比产生成本可接受曲线，其中纵轴代表的是具有成本效果的概率，横轴代表的是支付意愿（图5）。当支付意愿在0元和96,348元之间变化时，2种干预措施治疗AIS的成本效果分析可接受曲线显示，静脉溶栓组的可接受概率最高，当支付意愿在96,348元和300,000元之间变化时，ReVive SE机械取栓组的可接受概率高于静脉溶栓组。当支付意愿为3倍人均GDP(161,940元)时，ReVive SE机械取栓组具有成本效果的概率为80%。

表2 ReVive SE机械取栓组和静脉溶栓组5年、6年、10年和整个生命周期的总成本、QALY和增量成本效果比

图3 单因素敏感性分析龙卷风图

图4 概率敏感性分析成本效果散点图

3. 讨论

本研究是第一个评价中国ReVive SE机械取栓对比静脉溶栓治疗AIS成本效果的研究，研究表明，与静脉溶栓相比，使用ReVive SE机械取栓治疗具有成本效果。虽然前五年由于整体手术成本高于药物溶栓组，短期内不具有成本效果，但从第六年至整个生命周期ICER值均低于3倍GDP（2016年为161,940元）,是因为第一阶段决策树模型的疗效中机械取栓组无显著残疾状态的患者比静脉溶栓组高21.5%，残疾状态的患者比静脉溶栓组低21.6%，进入第二阶段马尔科夫模型后机械取栓组由于疗效好而产生的成本节约逐渐抵消了手术成本。整个生命周期看，机械取栓组比静脉溶栓组增加63,573元，增加0.66个QALY，ICER值为96,316元/QALY，约为1.78倍GDP，显著低于3倍GDP的阈值，具有成本效果。

本研究结果与国内和国外研究结果一致，机械取栓组与静脉溶栓组相比，更具成本效果。Yuesong Pan 等人[11]在中国进行的一项非随机干预研究评估Solitatire机械取栓治疗中国AIS患者的安全性和有效性，研究结果同样表明，从第六年开始机械取栓组具有成本效果。Shireman等人在美国进行的一项与三期临床试验同时开展的前瞻性经济学研究显示[12]，机械取栓组与静脉溶栓组相比，住院期间成本增加$ 17,183/人，主要是由于手术及材料费高；出院至90天，成本比静脉溶栓组降低$4,904/人；通过模型预测整个生命周期，机械取栓组增加1.74个QALY，节省成本$23,203/人，在90%的自助抽样（bootstrap replicates）中具有绝对经济性优势。 Xie等人开展的一项成本效用分析研究[13]，机械取栓组和静脉溶栓组的短期疗效数据来自5个大型随机临床对照试验的荟萃分析结果，长期临床疗效用“牛津血管研究”数据模拟，研究结果显示，5年的ICER为$11,990/QALY，概率敏感性分析显示，当阈值分别为$20,000/QALY、$50,000/QALY 和$100,000/QALY时，机械取栓组在加拿大具有成本效果的概率为57.5%、89.7% 和99.6%。 Lobotesis 等人根据SWIFT PRIME临床试验的临床疗效和安全性数据以及公开发表的资源使用和健康状态效用值数据进行成本效果分析，研究结果显示[14]，在英国，机械取栓组和静脉溶栓组相比，整个生命周期看可节省33,190英镑/人，净效益为79,402英镑。

图5 成本效果可接受曲线

表3 RAPID研究机械取栓组和荟萃分析研究静脉溶栓组基线情况对比

本研究存在以下几方面局限性：1）机械取栓组的疗效数据来自中国RAPID登记研究，样本量较小，而静脉溶栓组的疗效数据来自国外5个临床试验的荟萃分析结果。尽管两组患者基线具有可比性，详细基线情况对比[3-4]详见表3，但需要更多ReVive SE机械取栓对比静脉溶栓的头对头临床试验进一步证实研究结果。2）模型中仅考虑了直接医疗成本，但AIS患者住院期间和出院后可能需要家庭成员或护工的照顾，这种非正式的照顾和看护非常昂贵，由于缺乏相应数据，模型没有纳入考虑。3）两组的成本数据来源多元化，本研究除ReVive SE机械取栓的成本数据来源于真实世界RAPID研究，其他各项成本数据均来源于多篇文献，但所有成本按照医疗保健CPI指数折算到2017年水平。虽然在中国同一种疾病在不同医疗机构和地区的治疗差别很大，但目前没有来源于同一数据库分析的所有成本数据，不能做到所有成本来源的一致性。如果今后有了这样的数据库研究，可以再进一步分析，更新文章结果。4）因为缺乏相应的数据，研究假设发生第一次卒中后复发卒中的概率一样，不考虑残疾等级（无显著残疾状态或残疾状态）。为了进一步探索该参数对结果的影响，我们把其纳入了单因素敏感性分析，单因素敏感性分析显示，结果对这个假设不敏感。尽管这些局限性可能会低估或者高估机械取栓的成本效果，但不会对研究的整体结果产生影响，因为敏感性分析验证了结果的稳健性。

4. 结论

基于中国ReVive SE的前瞻性临床研究（RAPID）疗效数据和文献数据，对于治疗AIS患者，ReVive SE机械取栓组在住院期间、90天随访期间和术后第一到五年的初始治疗成本较高，但从术后第六年至整个生命周期，ReVive SE机械取栓的成本效果均优于静脉溶栓，且敏感性分析验证了研究结果的稳定性。研究结果支持ReVive SE机械取栓更广泛的临床应用。如果模型纳入家庭成员或护工照顾的成本，ReVive SE机械取栓将更具成本效果。