蒙药额尔敦-乌日勒的研究进展

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1.内蒙古医科大学蒙医药学院，内蒙古 呼和浩特 010110；2.内蒙古自治区国际蒙医医院，内蒙古 呼和浩特 010065

蒙药额尔敦-乌日勒寓意“珍贵神奇的药丸”，是蒙医药历史上的瑰宝之一。蒙药额尔敦-乌日勒最初记载于仁钦扎拉桑在13世纪撰写的“满阿格·穆迪格坡仍瓦”(秘诀佛珠)[1],用于治疗脑血栓、脑梗塞、脑萎缩、脑瘫等疾病。其别名有钦达穆尼组方[2]、桑丕勒诺日布、珍宝丸[3-5]等。

蒙药额尔敦-乌日勒由名贵的植物和动物药材组成。随时间的迁移，其处方中单药品种和比例略有变化。1829年版的《蒙医金匮》记载的蒙药额尔敦-乌日勒处方从1984年《内蒙古蒙成药标准》、1986年《中国医学百科全书·蒙医学》(蒙文版)、1992年《中国医学百科全书·蒙医学》(汉文版)[6]，到1998年版《中华人民共和国卫生部药品标准》蒙药分册修订过程，紫檀、犀角(制)、白云香、螃蟹分别替换或更改为降香、枫香脂、方海。与《蒙医金匮》(1829)相比，《四部医典》记载的额尔敦-乌日勒处方具有独特之处，不使用珍珠、广木香、甘草、白云香、苘麻子、决明子、银珠、犀牛角(制)、白巨胜、黑巨胜，而是用珍珠母、木香、珊瑚、香旱芹、黑种草子、冬葵果、草果[7-9]。从处方比例来看，珍珠、牛黄、麝香贵重药材比例明显减少，而白云香、红花、肉豆蔻等比例有所增加，并且野生植物逐渐被人工种植植物所替代。其剂型变化不大，早期有散剂，之后一直使用丸剂[5-6]。现行蒙药额尔敦-乌日勒部颁标准收录于1998年版《中华人民共和国卫生部药品标准》蒙药分册第128页，通用名为:珍宝丸、额尔敦-乌日勒[3]。

1 蒙药额尔敦-乌日勒对神经系统疾病的治疗作用

很多临床观察实验证明将额尔敦-乌日勒结合蒙医疗法或与其他蒙药使用，对记忆力下降、认知能力减退、神经麻痹、脑脊髓受损等有明显的治疗作用。如玉山等[10]治疗萨病的主方额尔敦-乌日勒和扎冲-13味对表情迟钝、记忆减退、头昏嗜睡等症状具有很好的疗效。珍宝丸与扎冲-13味丸结合对治疗安眠药中毒性记忆力减退、头晕、头痛、失眠等症状，有效率能达到100%[11]。另外，如意珍宝丸结合更多蒙药如嘎日迪-13、古日古木-13和通拉嘎-5，辅以其他药物的方案使老年痴呆患者行为意识障碍和记忆能力损伤等症状均得到了明显的改善[12]。

蒙药珍宝丸治疗92例脑出血患者和珍宝丸结合扎冲-13味丸治疗脑梗后遗症的临床研究证实蒙药额尔敦-乌日勒具有改善神经功能障碍，如神经性疼痛、周围神经病变、神志不清、失眠、记忆力减退、失眠、头晕等症状的功能[13-14]。最近蒙药额尔敦-乌日勒与西药(硫辛酸、甲钴胺)结合治疗糖尿病周围神经病变、化疗所致神经毒性，与西药单独治疗相比，效果显著提高[15]。

2 蒙药额尔敦-乌日勒神经保护作用机理研究

虽蒙药额尔敦-乌日勒的研究越来越多，但其中临床应用研究占多数，而药理研究相对不足。从疾病的角度来看，关于蒙药额尔敦-乌日勒对神经性疾病的研究较多，大约占50%，也有少量对类风湿性关节炎、痛风疾病、骨质疏松、骨关节炎、运动系统性疾病的研究报道[16](图1)。

研究表明蒙药额尔敦-乌日勒主要通过抑制神经元细胞凋亡，增强递质传递速度，改善神经学功能，修复神经元损伤等发挥一定的神经保护作用。例如蒙药额尔敦-乌日勒能显著改善中动脉阻塞/再灌注损伤(Middle Cerebral Artery Occlusion/Reperfusion, MCAO/R)模型大鼠的神经行为学功能，缩小脑梗塞范围，减轻脑水肿[17]，抑制脑前额叶皮质细胞的坏死[18]，可抑制大鼠脑组织因缺血缺氧损伤引起的神经细胞凋亡[19]。蒙药额尔敦-乌日勒的这种神经保护作用不仅存在于大脑部位，还发现于视网膜，即它可有效抑制大鼠和兔子视网膜缺血再灌注损伤导致的神经元细胞死亡[20-22]。此外，坐骨神经夹持损伤模型大鼠的研究表明蒙药额尔敦-乌日勒能有效恢复其损伤,显著提高神经功能指数和神经传递速度[23-24]，而且对糖尿病周围神经病变并发症也具有很好的疗效并复发率低[15]，表明蒙药额尔敦-乌日勒对周围神经系统也具有神经保护作用。不仅如此，蒙药额尔敦-乌日勒对化疗药物长春新碱导致的神经毒性具有显著疗效[25]。

蒙药额尔敦-乌日勒神经保护作用可能与多个基因和蛋白，多个信号通路有关，针对不同的症状，其机理也不同。在家兔视网膜缺血再灌注损伤模型中蒙药额尔敦-乌日勒能降低视网膜中丙二醛(Malondialdehyde，MDA)含量，升高超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)含量清楚自由基，同时可有效抑制视网膜损伤组织中Fsa/FasL和p53的增高，从而减少损伤[26-28]。MDA含量升高时会加重局部脂质过氧化，使组织易受到活性氧(ROS)的攻击。实验证明蒙药额尔敦-乌日勒具有显著抑制MDA生成的能力，在大鼠脊髓损伤模型中蒙药额尔敦-乌日勒同样能有效降低MDA生成，增强人体局部抗氧化能力，减少细胞凋亡[29]。轴突生长抑制因子-A(Neurite Outgrowth Inhibitor-A，Nogo-A)是抑制神经轴突生长和修复的蛋白。研究发现用蒙药额尔敦-乌日勒治疗脊髓损伤时可有效抑制Nogo-A的表达，促进神经轴突的生长和修复，对脊髓损伤疗效显著[30]。额尔敦-乌日勒对乳鼠缺氧性脑损伤模型中可下调早期髓磷脂碱性蛋白(Myelin Basic Protein，MBP)的表达，缓解缺氧引起的损伤[31]。而在大鼠坐骨神经损伤，即周围神经损伤的修复中发现蒙药额尔敦-乌日勒通过抑制c-fos蛋白的表达，对坐骨感觉和运动功能起到了很好的恢复作用[24]。

此外，蒙药额尔敦-乌日勒中红花、栀子、草果、甘草、肉豆蔻、川楝子、木香、决明子等8种单药中确定黄酮类、蒽醌类、三萜类、甾醇类、牛黄素等16种具有神经保护作用的活性成分，与治疗记忆衰退和阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)有着密切关系[32]。另外，蒙药额尔敦-乌日勒的神经保护作用也可能通过其它活性成分，如微量元素Cu 、Fe 、 Zn 、 Ca 、 Mg 等对炎症的抵抗作用，以及蒙药额尔敦-乌日勒调节气血，提高免疫能力等作用均有密切关系[32-33]。

3 讨论与展望

蒙药额尔敦-乌日勒的疗效在临床试验，动物、细胞、基因水平上均得到了验证[34-37]。研究表明蒙药额尔敦乌日勒对大鼠损伤皮质及海马区可提高神经营养因子的分泌[38]。利用斑马鱼神经损伤模型中验证了如意珍宝丸对神经损伤的恢复作用和对轴突的保护作用[39]。可见蒙药额尔敦-乌日勒在预防和治疗老年痴呆引起的认知能力和学习记忆能力减退方面疗效非常显著,具有巨大开发潜力，尤其在阿尔茨海默病的预防和治疗领域。

根据已知的数据推测：蒙药额尔敦-乌日勒神经保护作用似乎通过促进神经生长因子的分泌，如NGF，BDNF，PDGF，IGF-1,TGF-及FGF，诱导下游PLC-CaMM，Ras-MAPK，PI3K-Akt信号通路促进细胞生长、分化、增值及细胞粘性，调解NF-kB促进信号传递(图2)。同时，蒙药额尔敦-乌日勒通过降低TNF-α、NO、p53、ROS等的分泌，抑制细胞凋亡，不仅避免神经细胞损伤，还可抑制组织的氧化损伤。此外，通过降低NO和ROS，减少DNA损伤及组织损伤。

蒙药额尔敦-乌日勒由多种单药组成，含多种活性成分，可同时作用于多个信号通路多个靶点，这也符合蒙药多靶点作用，将人体视为一个整体来进行调理的理论，也充分显示了传统蒙药的优势所在。从作用机理来看，仍有很多蛋白和通路需要深入研究，以解释蒙药额尔敦-乌日勒神经保护作用机制。但目前本品质量控制较低，制定统一完善的质量标准能保证该药的安全性及疗效，是今后不可忽略的研究方向之一。其次，对作用机理的深入研究，确定其活性成分及作用，通过研究其作用机理对处方进行合理优化和筛选活性成分是今后研究重点。在此基础上，研发具有预防老年痴呆的功能健康食品和治疗老年痴呆的新药可成为今后研究目标。