2，2-二氟-1，3-丙二醇的制备方法及其在药物合成中的应用

徐卫国，张建君

（浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023）

2，2-二氟-1，3-丙二醇分子式：C3H6F2O2，分子量：112，英文名为 2，2-difluoropropane-1，3-diol，CAS 号为 428-63-7，密度：1.334 g/cm3，熔点：51℃～52℃，沸点：251℃，结构式如下：

2，2-二氟-1，3-丙二醇是一种典型的脂肪族含氟化合物，可以合成一种新型的含氟醚类化合物用于制备锂空气电池的电解液，有效地增加了放电产物过氧化锂（Li2O2）的溶解度，促进其溶剂化，并改善Li2O2与正极之间的接触，使得电池性能得到有效提高[1]。可以制备一种含二氟基团的金属铑的二磷配体化合物，作为二氧化碳氢化反应的催化剂时，能够克服现有技术中催化剂难以回收，催化二氧化碳加氢还原的速度慢、反应时间长、催化效率低等问题[2]。也可应用于涂料[3]、油墨[4]、聚合物[5-6]和农药[7]中。

本文较为详细地对2，2-二氟-1，3-丙二醇制备方法进行了介绍，特别介绍了2010年以来在药物合成中的应用情况，以期对科技工作者有所帮助。

1 制备方法

1.1 以二氟丙二酰氯为原料

1956年，Fear等人[8]报道了一种以二氟丙二酰氯为原料制备2，2-二氟-1，3-丙二醇的制备方法 （scheme_1）：将 CF2（COCl）2（12.2 g）溶 于35 mL乙醚中，慢慢加入4.3 g锂铝氢（LiAlH4）和35 mL乙醚的混合物，加毕回流反应30 min，滴加35 mL水淬火还原反应。将反应液倒入250 mL硫酸（6 N），分液的水层用乙醚萃取48 h，合并的乙醚溶液经干燥、过滤、脱溶，剩下的物料于120℃～125 ℃/16 mmHg升华， 得到 2，2-二氟-1，3-丙二醇 7.2 g，熔点51℃～52℃。

Scheme_1

1.2 以2-氟丙烯醇为原料

1971年，Boguslavskaya等人[9]报道了一种以H2C：C （F）CH2OH 为原料制备 2，2-二氟-1，3-丙二醇的制备方法（scheme_2）：H2C：C（F）CH2OH 进行氯氟化反应生成ClCH2CF2CH2OH，然后与乙酸钾进行酯化反应生成HOCH2CF2CH2OAc，最后与甲醇进行酯交换反应得到2，2-二氟-1，3-丙二醇。

Scheme_2

1.3 以 2，5-双 （羟甲基）-1，4-二氧六环-2，5-二醇为原料

2015年，韩国三星电子有限公司的Lee Dongjoon 等人[1]发明了一种 2，2-二氟-1，3-丙二醇的制备方法（scheme_3）：第一步，在5当量吡啶下，2，5-双（羟甲基）-1，4-二氧六环-2，5-二醇与4.1当量的乙酸酐反应生成1，3-二乙酰氧基丙酮（CAS：6946-10-7）。 第二步，1，3-二乙酰氧基丙酮与3当量的氟化试剂DAST（二乙氨基三氟化硫）反应生成 1，3-二乙酰氧基-2，2-二氟丙烷（CAS：33420-49-4）。 第三步，1，3-二乙酰氧基-2，2-二氟丙烷与甲醇钠水解反应制备2，2-二氟-1，3-丙二醇。

Scheme_3

1.4 以1，2-二氯-1，1-二氟乙烷为原料

2017年，山东飞源新材料有限公司的魏坤等人[10]发明了一种2，2-二氟-1，3-丙二醇的制备方法（scheme_4）：第一步，以四丁基溴化铵为催化剂，1，2-二氯-1，1-二氟乙烷与氢氧化钠水溶液进行脱氯化氢反应制备2-氯-1，1-二氟乙烯。第二步，在自由基聚合调节剂十二烷基硫醇、pH调节剂纳米碱式碳酸锌和自由基引发剂叔丁基过氧化物作用下，2-氯-1，1-二氟乙烯的四氯化碳溶液与甲醇进行调聚反应制备3-氯-2，2-二氟丙醇。第三步，在高沸点的非质子极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺（DMF）下，3-氯-2，2-二氟丙醇与氢氧化钾发生水解反应制备2，2-二氟-1，3-丙二醇。

Scheme_4

2 在药物合成中的应用

2018年，葛兰素史克公司[11]公开了化合物1用于乙型肝炎病毒和/或丁型肝炎病毒抑制剂（scheme_5）。

2018年，美国精密神经科学公司Cadent Therapeutics[12]公开了杂环化合物2用于NMDA

Scheme_5

受体调节剂来治疗精神分裂症和重度抑郁症（scheme_6）。

Scheme_6

2018年，瑞典阿斯利康制药有限公司ASTRAZENECA AB[13]公开了取代的吡唑啉异喹啉化合物3用于NMDA受体调节剂来治疗精神分裂症和重度抑郁症抗肿瘤药（scheme_7）。

Scheme_7

2018年，美国FGH生物技术公司FGH BIOTECH INC、日本乌斯古吉莫托纳里UESUGI MOTONARI和美国金凯德约翰KINCAID JOHN公司[14]联合公开了二取代吡唑化合物4用于治疗与SREBP途径异常活化相关的病症，包括代谢紊乱，例如肥胖症、癌症、心血管疾病和非酒精性脂肪肝病（scheme_8）。

Scheme_8

2018年，瑞典阿斯利康制药有限公司ASTRAZENECA AB[15]公开了四氢吡啶吲哚化合物5用于雌激素受体蛋白下游调节剂来预防增殖性疾病（scheme_9）。

Scheme_9

2017年，美国EPIZYME生物制药公司[16]公开了胺取代的芳基或杂芳基化合物6用于抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来治疗镰状细胞贫血症（scheme_10）。

Scheme_10

2017年，英国阿斯泰克斯治疗有限公司和英国癌症科技有限公司[17]公开了异吲哚啉酮化合物7用于MDM2-p53相互作用抑制剂（scheme_11）。

Scheme_11

2012年，德国拜尔医药股份有限公司[18]公开了取代 （杂芳基甲基）硫代乙内酰脲化合物8用于治疗前列腺癌（scheme_12）。

Scheme_12

2016年，瑞士罗氏制药[19]公开了具有雌激素受体调节活性或功能的四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基化合物9用于MDM2-p53相互作用抑制剂治疗介导或依赖于雌激素受体的疾病（scheme_13）。

Scheme_13

2016年，瑞士罗氏制药[20]公开了具有BACE1抑制活性的化合物10用于治疗和/或预防治疗阿尔茨海默氏病（scheme_14）。

Scheme_14

2014年，美国Amgen Inc[21]公开了一类可用于调节β-分泌酶（BACE）活性的新化合物11，用于治疗由BACE的生物活性引起的与A-β斑块形成和沉积相关的病症和/或病症。此类BACE介导的病症包括例如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、认知障碍、精神分裂症和其他中枢神经系统病症（scheme_15）。

Scheme_15

2013年，美国默克公司和美国布鲁贝克杰森[22]公开了作为JAK抑制剂化合物12用于治疗JAK介导的疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘、COPD 和癌症（scheme_16）。

Scheme_16

2012年，武田 品工 株式会社[23]公开了一种具有δ-5-去饱和酶抑制活性的化合物13用于预防/治疗诸如动脉硬化，糖尿病和肥胖症的病症，并且具有优异的功效（scheme_17）。

2012年，美国OSI制药有限责任公司[24]公开了大环膦酸酯化合物14用于FAK抑制剂治疗侵袭性肿瘤（scheme_18）。

Scheme_17

Scheme_18

2011年，德国伯林格因格尔海姆[25]公开了抑制RSK的新化合物15用于治疗RSK2调节的病症（scheme_19）。

Scheme_19

2011年，美国依南塔制药有限公司[26]公开了能抑制丝氨酸蛋白酶活性，特别是丙型肝炎病毒（HCV）NS3-NS4A蛋白酶的活性化合物16。该化合物会干扰丙型肝炎病毒的生命周期，也可用作抗病毒剂（scheme_20）。

Scheme_20

3 展望

2010年以来，世界各大制药公司纷纷开展了以2，2-二氟-1，3-丙二醇为原料合成新含氟药物的研发工作，这些药物具有药效突出、应用面广的优异特点，有望成为未来新一代的含氟药物，为人类的健康带来不可估量的福音。因此，及时开发一种有工业化价值的制备2，2-二氟-1，3-丙二醇的方法，具有十分积极的意义。