伽马刀联合化疗对局部淋巴结转移性食管癌患者的临床疗效及免疫功能的影响

李雨微，张曙光

（中国医科大学附属第一医院胸外科，沈阳 110001）

食管癌在我国恶性肿瘤发病率中居第六位，是一种来源于上皮组织的恶性肿瘤，其中90%以上属于鳞状细胞癌 （简称鳞癌）［1-2］。目前，食管癌仍以手术、放射治疗 （简称放疗） 和化学治疗 （简称化疗） 为主导治疗方法，但是经手术治疗的患者术后易发生食管切口瘘，因此限制了手术的应用。目前，大部分食管癌患者采取放化疗，针对一些无转移的患者采取根治性放疗这一治疗手段者越来越多，但是放疗后仍有很多患者出现淋巴结转移，且大部分患者对放疗耐受性较差［3-4］。本研究采用伽马刀这一局部放疗手段结合常规化疗对食管癌放疗后出现淋巴转移的患者进行治疗，获得了一定的临床经验。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 一般资料：选择2011年4月至6月期间在我院胸外科行根治性放疗后出现局部淋巴结转移但无远处转移的食管鳞癌患者120例。患者的复发时间为7～43个月，平均 （14.3±2.57） 个月。将患者随机分为观察组和对照组，每组60例。其中，完成为期5年的随访工作且临床资料数据可靠者105例 （对照组55例、观察组50例） ，完成研究的2组患者的基线资料比较，差异无统计学意义 （P > 0.05） ，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准。所有参与研究的患者本人、患者家属、医护人员均知情同意，并在知情同意书上签字。伽马刀治疗前往北部战区总医院和平区分院进行。

1.1.2 诊断标准：所有患者均由食管镜活检诊断为鳞癌，经影像学检查 （胸部、上腹部CT及其头颅MRI平扫、骨扫描检查） 无远处淋巴结转移。

1.1.3 纳入标准：患者功能状态 （Karnofsky performance status，KPS） 评分>80分；预计生存期>6个月；年龄<80岁；TNM分级为Ⅱ～Ⅲ级；单发原发病灶 （首次治疗时）；食管壁厚度>5 mm （CT检查） 。

1.1.4 排除标准：依从性较差；TNM分级为Ⅳ级以上，提示存在广泛转移病灶；接受了细胞免疫疗法等其他抗肿瘤治疗；对本次研究所选用的化疗药物存在过敏反应；存在重要器官功能障碍。

表1 完成研究的2组患者的基线资料比较Tab.1 Baseline demographic and clinical characteristics in observation and control groups

1.2 治疗方案

1.2.1 对照组：给予伽马刀 （SGS-1型立体定向伽马刀，深圳渤海科技有限公司） 治疗。由伽马刀专科医生依据患者的具体情况决定其治疗总剂量、治疗次数及每次的剂量，根据患者的身体情况及其肿瘤组织的情况给予50～60 Gy的初次剂量，剂量平均值为（56.23±7.34） Gy。治疗时的体位根据病灶部位 （由螺旋CT定位扫描确定，并明确肿瘤与周围组织的具体关系） 而定，患者一般取仰卧位。整个病灶区使用50%的剂量进行照射，病灶周边使用总剂量为40～48 Gy （分为10～12 次，4 Gy/次） 进行照射，5次/周［5］。

1.2.2 观察组：给予伽马刀联合化疗，先行伽马刀治疗，再行化疗。具体化疗方案［6］为顺铂25 mg/m2（静脉滴注第1～3天） ，5-氟尿嘧啶500 mg/m2（静脉滴注第1～5 天） ，21 d为1个疗程，共进行4个疗程。为防止化疗的不良反应，于化疗前12 h与6 h各口服地塞米松10 mg，肌肉注射异丙嗪25 mg，并口服抑酸药（西咪替丁片、奥美拉唑片等） 保护胃黏膜（化疗前30 min），同时给予升白细胞药、免疫调节药 （匹多莫德、胸腺五肽、百令胶囊等） 及保肝药等。

1.3 随访

治疗结束后第1年每3个月随访1次，第2～5年每6个月随访1次。每次随访记录临床症状及体征，并行影像学检查（胸部、上腹部增强CT及头颅MRI平扫、骨扫描）以判定是否存在转移病灶。

1.3.1 临床症状缓解率测定：根据患者的胸部CT影像学资料，结合患者自身症状体征 （气管受压、声音嘶哑、进食困难） 描述，评估临床症状缓解情况。采用视觉模拟评分法 （visualanaloguescale，VAS） 评估疼痛程度［7］。

1.3.2 细胞免疫学指标 （CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3） 检测：治疗前与治疗结束后抽取静脉血5 mL，用淋巴细胞分离液密度梯度离心法分离出有核细胞，染色标记有核细胞30 min，溶血10 min，3 000 r/min离心10 min后去除上清液，冲洗2次后，上流式细胞仪 （Cellquest软件） 检测。

1.3.3 体液免疫学指标 （IgG、IgM、IgA） 检测：治疗前与治疗结束后抽取静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，分离出的上清液置于-70 ℃保存待检。采用免疫比浊试剂盒在1周内进行检测。

1.3.4 临床疗效评价［8］：（1） 近期临床疗效 （随访期为6个月） 按照实体肿瘤的评价标准进行评估，分为完全缓解 （complete remission，CR） ，部分缓解 （partial remission，PR，肿瘤最长径线缩短30%） ，病变稳定 （stable disease，SD，介于CR与PR之间） ，病变进展（progression disease，PD，肿瘤最长径线增加20%，甚至出现新的癌灶） 。CR+PR为客观有效率 （objective response rate，ORR） ，CR+PR+SD为疾病控制率 （disease control rate，DCR） 。 （2） 远期临床疗效 （随访时间为5年） 根据随访期间所记录的患者的生存期计算，评估1、3、5年的生存率。

1.3.5 不良反应记录：记录主要不良反应，包括放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制及消化道症状，由患者本人及家属进行记录，并及时告知医务人员。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 2组患者完成临床研究情况分析

对照组治疗过程中有2例 （3.33%） 因个人原因 （治疗费用较高） 放弃治疗，2例 （3.33%） 失访，1例 （1.67%） 因依从性较差而退出临床研究，最终有55例符合临床分析要求；观察组治疗过程中5例（8.33%） 因个人原因 （治疗费用较高） 拒绝接受治疗，2例 （3.33%） 失访，3例 （5.00%） 因依从性较差而退出临床研究，最终有50例符合临床分析要求。

2.2 2组近期临床疗效及远期生存率比较

治疗后观察组近期临床疗效优于对照组，但无统计学差异 （P > 0.05） ，见表2。观察组1年生存率 （86.00%） 高于对照组 （56.36%） ，差异有统计学意义 （χ2=4.027，P = 0.045）；观察组3年生存率 （32.00%） 高于对照组 （12.73%） ，差异有统计学意义 （χ2=5.687，P = 0.017）；观察组5年生存率（6.00%） 高于对照组 （1.81%） ，但差异无统计学意义（χ2=1.250，P = 0.264） 。

表2 2组患者近期临床疗效比较［n （%） ］Tab.2 Comparison of short term clinical efficacy in the two groups ［n （%） ］

2.3 2组不良反应比较

治疗过程中2组均未出现死亡病例，无任何严重不良反应，2组轻度不良反应（包括放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、消化道反应）比较，差异无统计学意义 （P > 0.05） 。治疗后，观察组患者出现皮疹6例 （12.00%） ，未行特殊治疗后缓解，见表3。

2.4 临床症状缓解率比较

2组的临床症状 （食管受压、声音嘶哑、进食困难、疼痛） 发生率比较，差异无统计学意义 （P >0.05） ，观察组临床症状缓解率 （除疼痛） 均高于对照组，差异有统计学意义 （P < 0.05） ，见表4。

2.5 治疗前后细胞免疫及体液免疫指标比较

表3 2组患者不良反应比较 ［n （%） ］Tab.3 Comparison of adverse events incidence of control and observation groups ［n （%） ］

表4 2组患者临床症状缓解率比较 ［n （%） ］Tab.4 Comparison of remission rate in control and obsercvation groups ［n （%） ］

治疗后观察组与对照组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA水平较治疗前升高（P < 0.05） ，CD4/CD8、CD4较治疗前降低 （P < 0.05） 。治疗后观察组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA高于对照组 （P < 0.05） ，CD4/CD8、CD4明显低于对照组 （P < 0.05） ，见表5、6。

3 讨论

食管癌是最常见的恶性肿瘤之一［9］，化疗和手术仍是食管癌的一线治疗手段。目前，一线化疗药物主要是紫杉醇与5-氟尿嘧啶等合铂类药物，能有效抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡，但其不良反应较多，因此患者耐受力较差［10-12］。临床上治疗无远处转移的食管鳞癌的有效手段是放疗，可以避免手术创伤，但其5年生存率仅为10%～15%，大部分患者在放疗后1～2年内复发，且复发后治疗较困难［13］。伽马刀具有靶向性以及对肿瘤周围组织损伤小的优点，可明显减少患者的痛苦。

表5 2组患者治疗前后细胞免疫功能比较Tab.5 Comparison of cellular immunity before and after treatment in the two groups

表6 2组患者治疗前后体液免疫功能比较 （mg/mL）Tab.6 Comparison of humoral immunity before and after treatment in the two groups （mg/mL）

本研究结果显示，治疗后观察组近期临床疗效虽优于对照组，但无统计学差异 （P > 0.05） ，而治疗后远期临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义 （P < 0.05） ，说明伽马刀联合化疗远期效果较单纯化疗更好。近期临床疗效无统计学差异的原因可能与样本量过少有关。在远期生存率方面，观察组1年、3年生存率高于对照组，差异有统计学意义 （χ2=4.027，P = 0.045；χ2=5.687，P = 0.017）；观察组5年生存率 （6.00%） 高于对照组 （1.81%） ，但差异无统计学意义 （χ2=1.250，P = 0.264） 。提示伽马刀联合化疗能提高无远处转移的食管鳞癌患者的远期生存率。另外，2组在治疗过程中均未出现严重不良反应，仅出现放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、消化道反应等轻度不良反应。2组放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、消化道反应发生率比较，差异无统计学意义 （P > 0.05） 。治疗后，观察组6例（12.00%） 患者出现皮疹，未予特殊治疗后缓解。提示伽马刀联合化疗安全有效，结果与乐根明等［5］的研究结果一致。

机体免疫功能主要依靠体液免疫与细胞免疫实现。细胞免疫为特异性免疫，主要由T细胞 （CD3、CD4、CD8等亚群） 介导，恶性肿瘤患者在经过放化疗及手术治疗后免疫力受到抑制，其外周血中白细胞、淋巴细胞的绝对值明显降低［14］。体液免疫为非特异免疫反应，主要由B淋巴细胞 （分泌IgG、IgM、IgA） 介导［15］。本研究结果显示，观察组与对照组治疗后外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA水平均较治疗前升高 （P < 0.05） ，CD4/CD8、CD4则较治疗前降低 （P < 0.05）；治疗后观察组外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA水平高于对照组 （P < 0.05） ，CD4/CD8、CD4明显低于对照组 （P <0.05） 。提示伽马刀与化疗联合治疗在抗肿瘤的同时还能改善机体的免疫功能，可能的原因在于该治疗方法在促进肿瘤细胞凋亡的同时，还促进了人体正常免疫功能的恢复。

总之，对于无远处转移的食管鳞癌患者，在伽马刀治疗的基础上给予化疗能够有效地提高远期临床疗效，不良反应少，还能改善免疫功能，是一种安全有效的治疗方法。