口炎清颗粒联合重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗急性放射性口炎的临床疗效

张盈明， 李 红， 王家霞

（山东医学高等专科学校，山东临沂 276000）

放射性口炎即放射性口腔黏膜炎 （RTOM），常见于头颈部肿瘤患者接受放疗后，因放射线电离辐射引起的急慢性口腔黏膜炎症[1］。其发病机制是射线对靶区口腔黏膜基底细胞及周围组织造成染色体水平上的直接损伤或畸变[2］，且辐射在机体内形成的氧化应激反应会损伤细胞、组织和血管[3-5］，同时还能刺激大量NF-κB等转录因子生成，激活如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等多种促炎因子[6］，从而造成黏膜组织的最终损伤。急性放射性口炎患者口腔可有糜烂、溃疡、出血等表现，患处触痛明显，有口干、口臭、语言及吞咽困难等症状，严重时剧烈的疼痛会使患者拒绝放疗，妨碍肿瘤治疗的进程。目前，临床上对于急性放射性口炎常规采用复方硼砂溶液含漱配合补充B族维生素的方法治疗，但效果欠佳。本研究采用口炎清颗粒联合重组牛碱性成纤维细胞生长因子 （rb-bFGF），获得了较满意的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2014年4月至2016年9月在山东医学高等专科学校附属医院收治的72例头颈部恶性肿瘤患者，其中男性44例，女性28例，年龄32～76岁，鼻咽癌49例，舌癌8例，扁桃体癌5例，牙龈癌10例。以随机数字表法分为实验组和对照组，每组36例。Kamofsky评分≥70分，放疗前无口腔黏膜病，肿瘤无远处转移，预计生存期≥6个月。放疗剂量为使用三维适形放疗计划系统设计放疗方案，2组患者皆使用直线加速器照射，每次2 Gy，每周5次，总疗程7周，所有患者均完成全部疗程，靶区累积吸收剂量为62～75 Gy。此次研究方案经过医院伦理委员会审核通过，所有患者及家属均签署知情同意书。2组患者临床资料比较，差异无统计学意义 （P＞0.05），见表1。

表1 2组患者一般资料比较 （n＝36）

1.2 纳入与排除标准 纳入标准[7］为①符合美国国立癌症综合信息网，头颈肿瘤专家组发布的 《头颈部恶性肿瘤诊断治疗指南》中相关诊断标准；②放疗前无口腔黏膜病；③初次接受放射治疗；④无其他严重系统性疾病。排除标准为①同时合并其他严重系统性疾病者；②放疗期间因故不能完成放疗疗程者；③不能配合治疗依从性差者。

1.3 治疗方法 2组患者于治疗前接受口腔卫生护理指导，学习口腔保健知识。实验组于放疗开始即服用口炎清颗粒 （广州白云山和记黄埔中药有限公司，国药准字Z20027059， 规格 3 g／袋×10， 批号 A14A003）， 按照 2袋（6 g） ／次，2次／d的治疗剂量服用，直至放疗结束。于放疗1周后开始使用rb-bFGF喷剂 （珠海亿胜生物制药有限公司，国药准字S10980077，规格63 000 IU／15 mL，批号01150402），按照150 AU／cm2次，3次／d做口腔喷雾，喷雾后30 min内不饮流质，直至放疗结束。对照组于放疗开始即服用达尔斯康牌B族维生素片 （山东圣海保健品有限公司，国食健字G20110550，规格0.7 g／片×100片，批号P1401181），按照1片0.7 g／次，1次／d的剂量服用，直至放疗结束。于放疗开始同时使用复方硼砂含漱液 （上海运佳黄埔制药有限公司，国药准字 H31022772，规格250 mL／瓶，批号140303），按照3次／d，每次用温开水将10 mL溶液稀释至50 mL，含漱5 min后吐出的方法进行口腔黏膜消毒。

1.4 评价标准

1.4.1 放射性口炎分级 按照WHO推荐的分级标准[8］，0级为无变化；1级为口腔黏膜出现红斑，有轻度疼痛；2级为口腔黏膜点状黏膜炎，或有炎性分泌物，中度疼痛；3级为口腔黏膜炎成斑片状，疼痛强烈，严重影响进食；4级为口腔黏膜出现溃疡、出血、坏死，无法进食。

1.4.2 疼痛评分 采用数字疼痛评分法[9］（NPRS）对2组患者进行口腔黏膜疼痛强度评价。数字范围0～10，0分代表无痛，10分代表最痛。1～3分为轻度疼痛，不影响饮食；4～6分为中度疼痛，影响饮食、睡眠，需要止疼药物；7～10分为重度疼痛，无法进食，需要镇痛治疗或中断放射治疗。

1.5 统计学方法 使用SPSS 20.0软件对2组患者NPRS评分、放射性口炎各周期的程度分级进行分析，计量资料用s）表示，独立样本采用t检验进行比较；等级资料用构成比表示，数据比较用Mann-Whitney检验，P＜0.05表示评分或分级程度差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NPRS等级评分比较 放射治疗第3～7周后，实验组患者NPRS评分均低于对照组同期，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组口炎疼痛程度更高，见表2。

表2 2组患者NPRS评分比较 （n＝3s， 分）

表2 2组患者NPRS评分比较 （n＝3s， 分）

第1周后第2周后第3周后第4周后第5周后第6周后第7周后0.16±0.49 0.74±0.71 2.63±1.98 3.35±2.47 3.77±2.57 3.42±2.13 3.13±2.65 0.33±0.38 0.96±1.21 5.02±2.22 5.73±1.69 5.85±2.32 6.08±2.27 5.91±2.33 1.645 0.941 4.821 4.771 3.605 5.127 4.727 0.105 0.347 P＜0.001 P＜0.001 0.001 P＜0.001 P＜0.001

2.2 放射性口炎发生时间与程度比较 放射治疗的第3～7周后，实验组患者黏膜炎症分级发生率均低于对照组同期，差异有统计学意义 （P＜0.05），对照组口炎严重程度更高，见表3。

表3 2组患者放射性口炎发生时间与分级比较 [n＝36，n（%）］

3 讨论

急性放射性口炎是头颈部恶性肿瘤放射治疗常见的严重并发症之一，发生率高达90%～100%，3级以上黏膜炎占34%～56%[1］。轻者影响语言、进食，重者会造成继发感染等全身损害，患者常不能耐受病痛而放弃放射治疗。本病的口腔黏膜的炎症反应程度与照射的单次剂量、分割方法、总剂量、射线种类等都有密切关系[10-11］，而口腔内病原微生物在黏膜炎的发展中具有重要推动作用。细菌在溃疡面上大量繁殖，能达到完整黏膜上细菌数量的300倍以上，其产物可刺激更多促炎因子释放，加剧口腔黏膜的损伤。因此，抗感染、减轻症状、促进愈合是本病的治疗原则。目前临床上常用复方硼砂液做口腔黏膜的消毒，配合B族维生素对细胞的修复再生功能治疗本病，但效果欠佳。

近年来，中西医结合治疗急性放射性口炎取得了较好的成果。中医认为，放射线属于火热毒邪，本病为外源性热毒之邪大量入侵造成元气损耗、阴虚火旺，脾虚湿热、气滞血瘀，热毒炽盛，从而导致气阴两虚、阴阳两伤。阴津不足则出现口干、咽痛；阴虚血热，热毒未清则出现黏膜红肿糜烂；日久伤正则乏力、纳减。因此治疗方法应为清热解毒、养阴生津、活血化瘀、清利湿热[12-13］。口炎清颗粒内含玄参、山银花、天冬、麦冬、甘草5种中药材成分，可以滋阴清热、解毒消肿，治疗阴虚火旺所致的口腔炎症。方中玄参清热凉血，解毒散结；山银花清热解毒，疏散风热；天冬养阴清热，润肺滋肾；麦冬生津解渴、润肺止咳；甘草补气行津、和中缓急、调和诸药。在对口炎清颗粒的配伍药效研究发现[14］，山银花对TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β等多种促炎因子的升高有显著抑制作用，玄参、天冬、麦冬、甘草也与多种炎性细胞因子及其介质的产生、向病变组织移行相关，4味药材相互补充，增强了山银花抗炎效果。另外，体外抗菌实验证明，口炎清颗粒具有皮质激素样免疫抑制、抗菌消炎、抗病毒、解热镇痛的作用[15］，可有效控制放射性口炎的发展。rb-bFGF是一种多功能细胞生长因子，可刺激中胚层和神经外胚层细胞的生长，具有广泛的生物活性，对创伤修复的不同阶段均有促进作用。rb-bFGF对成纤维细胞、血管内皮细胞等在创伤部位形成肉芽组织、新生毛细血管有明显的趋化作用，同时还能促进胶原的合成与创伤部位神经纤维的再生，目前在临床广泛应用于各类创伤的修复[16］。

本研究中，放射治疗第3～7周后，实验组口腔黏膜炎分级发生率低于对照组同期，差异有统计学意义 （P＜0.05）；在NRPS评分中，实验组评分也低于对照组，差异有统计学意义 （P＜0.05），表明口炎清颗粒配合rb-bFGF可以有效的缓解黏膜炎的疼痛症状，控制炎症发展，降低放射性口炎的发生等级。

综上所述，口炎清颗粒配合重组牛碱性成纤维细胞生长因子是采用中西医结合的方法，标本兼治，可以有效降低口炎发生的严重程度，减轻患者的疼痛感，促进创伤黏膜的愈合。在针对放射性口炎的预防与治疗中，取得了较好的效果。但由于本研究样本量少，资料范围所限，还有待大样本、多中心研究予以进一步证实。