盐酸吗啡注射液输液稳定性研究*

梁 平 ，侯 娟 ，李芮琳 ，冯章英 ，李朝悦 ，刘 江 △

（1.河北医科大学第四医院，河北 石家庄 050011； 2.河北省平山县人民医院，河北 石家庄 050011）

吗啡为阿片的主要生物碱，盐酸吗啡作为常用阿片类镇痛药，主要作用于μ受体，对绝大多数急慢性疼痛的镇痛效果良好。对于口服盐酸吗啡仍不能减轻的重度疼痛，给予皮下、静脉和鞘内持续泵入能明显缓解[1]。对于难治性疼痛或术后不能口服吗啡的患者，常给予静脉、鞘内、硬膜外或皮下给予持续自控镇痛。自控镇痛泵为新型镇痛装置，可随身佩带，持续泵入使血药浓度维持稳定，增强镇痛效果。但吗啡易受光照、有机物质及pH的影响，有研究报道，吗啡避光持续输注24 h稳定性良好[2]，但pH和输液袋材质是否影响其长期（如7 d）输注稳定性目前国内尚未见报道。本研究中模拟临床输液条件，对不同温度下、不同材质输液器中盐酸吗啡持续7 d以上的稳定性进行研究，为临床吗啡长期持续泵入给药提供依据。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Waters E2695型高效液相色谱仪，包括2487紫外检测器（美国Waters公司）；TC-100型恒温箱（天津市金洲科学仪器有限公司）；E-201-C型pH复合电极（上海仪电科学仪器股份有限公司）；AB104-S型电子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）；无线镇痛泵专用储液药盒（江苏人先医疗科技有限公司）；一次性使用无菌溶药注射器（50 mL，山东威高集团医用高分子制品股份有限公司）；硼酸玻璃瓶（100 mL，上海骊葆科学仪器有限公司）。

1.2 试药

盐酸吗啡对照品（青海制药厂有限公司，批号为20150505，纯度大于99.0%）；盐酸吗啡注射液（沈阳第一制药厂，批号为151112-2，规格为每支10 mg∶1 mL）；水为0.9%氯化钠注射液（中国大冢制药有限公司，批号为 5L84G4，规格为每瓶 500 mL ∶4.5 g）；甲醇、乙腈均为色谱纯，醋酸、庚烷磺酸钠均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 色谱条件与系统适用性试验

色谱柱：Diamonsil C18柱（200 mm ×4.6 mm，5 μm）；流动相：甲醇 -水（28∶72，V/V，含 1.39% 醋酸和2.54 mmol/L庚烷磺酸钠）；流速：0.8 mL/min；检测波长：285 nm；柱温：30 ℃；进样量：20 μL。在此色谱条件的色谱图见图1。

2.2 溶液制备

称取盐酸吗啡对照品0.2 g，精密称定，置50 mL容量瓶，用水溶解并定容，摇匀，制得盐酸吗啡质量浓度为4.0 g/L的对照品溶液，遮光密闭储存。取样品1支，加水40 mL，制成盐酸吗啡质量浓度为0.25 g/L（临床常规鞘内用量）的供试品溶液。以水为空白对照溶液。

图1 高效液相色谱图

2.3 方法学考察

线性关系考察：称取对照品溶液适量，精密称定，加水稀释成盐酸吗啡质量浓度分别为0.1，0.3，0.5，1.0，2.0 g/L的系列对照品溶液。按拟订色谱条件进样测定，记录峰面积。以盐酸吗啡质量浓度（X）为横坐标、峰面积（Y）为纵坐标进行线性回归，得回归方程Y=6×106X+18 516，r2=0.999 7（n=5）。结果表明，盐酸吗啡质量浓度在0.1～2.0 g/L范围内与峰面积线性关系良好。

精密度试验：精密量取同一对照品溶液适量，分别稀释成低、中、高质量浓度（0.1，0.3，0.5 mg/mL）的待测溶液，按拟订色谱条件连续进样6次，连续测定3 d，记录峰面积。结果的RSD，日内精密度为1.78%～3.68%（n=6），日间精密度为 1.32% ～3.01%（n=9），表明仪器精密度良好。

重复性试验：精密取样品适量，依法制备供试品溶液，按拟订色谱条件进样测定，记录峰面积，并计算含量。结果盐酸吗啡平均含量为 0.249 g/L，RSD为2.00%（n=6），表明方法重复性良好。

回收试验：取低、中、高质量浓度（0.1，0.3，0.5 g/L）的对照品溶液各适量，共9份，按拟订色谱条件进样测定，记录峰面积，并计算回收率。结果回收率分别为（96.25±0.04）% ，（90.56±0.04）%，（94.57±0.05）% ，RSD为 0.30% （n=9）。

2.4 稳定性考察

取供试品溶液适量，共6份，于25℃（室温）和37℃（体温）下，分别置自控镇痛泵、玻璃瓶、普通注射器中，放置 0，1，2，3，5，7，9，11，13，15 d 时，按拟订色谱条件进样测定，并计算盐酸吗啡的质量浓度，以pH复合电极测定其pH，观察其外观变化。结果见表1和表2。结果表明，自控镇痛泵、玻璃瓶及普通注射器中，25℃及37℃条件下放置15 d内溶液外观透明澄清，pH未见明显变化；含量测定结果显示，15 d内，3种容器中盐酸吗啡质量浓度基本稳定。

表1 盐酸吗啡溶液在拟订条件下的pH变化（±s，n=5）

表1 盐酸吗啡溶液在拟订条件下的pH变化（±s，n=5）

时间 自控镇痛泵 玻璃瓶 普通注射器（d）0 1 2 3 5 7 9 1 1 13 15 25℃4.33±0.05 4.38±0.08 4.19±0.11 4.29±0.06 4.32±0.07 4.40±0.08 4.13±0.06 4.45±0.02 4.22±0.10 4.31±0.04 37℃4.37±0.09 4.45±0.05 4.37±0.05 4.26±0.12 4.33±0.04 4.45±0.07 4.24±0.11 4.41±0.05 4.44±0.06 4.36±0.06 25℃4.55±0.07 4.48±0.09 4.58±0.05 4.62±0.11 4.46±0.08 4.50±0.06 4.38±0.12 4.42±0.09 4.52±0.06 4.54±0.05 37℃4.82±0.06 4.88±0.05 4.77±0.12 4.88±0.06 4.87±0.09 4.99±0.11 4.84±0.08 4.83±0.06 4.84±0.07 4.86±0.09 25℃4.81±0.07 4.89±0.06 4.88±0.06 4.81±0.05 4.87±0.08 5.06±0.10 5.02±0.06 5.03±0.09 5.05±0.07 5.03±0.08 37℃4.83±0.11 4.93±0.09 4.87±0.06 4.95±0.12 4.95±0.09 4.82±0.07 4.95±0.12 5.07±0.10 5.01±0.08 4.98±0.08

表2 盐酸吗啡溶液的含量测定结果（±s，μg/mL，n=5）

表2 盐酸吗啡溶液的含量测定结果（±s，μg/mL，n=5）

注：放置2 d时数据未统计。

时间 自控镇痛泵 玻璃瓶 普通注射器（d）0 1 3 5 7 9 1 1 13 15 25℃254.2±5.3 254.2±4.6 251.2±4.2 250.4±6.8 241.4±4.8 241.1±6.4 239.7±9.7 240.2±9.5 240.2±9.4 37℃253.1±8.2 251.2±7.0 250.9±7.3 250.6±9.7 248.7±6.9 247.5±7.1 247.4±6.4 247.4±9.2 247.0±7.3 25℃249.9±7.6 248.5±7.8 240.2±6.5 230.5±6.9 231.5±8.3 229.6±6.4 221.5±7.7 218.4±8.1 231.0±7.0 37℃249.5±9.3 247.3±7.2 246.9±8.9 246.9±7.1 240.2±8.0 237.6±9.2 234.6±7.4 226.7±8.0 226.9±7.9 25℃269.1±2.4 269.1±2.2 269.1±2.2 267.4±1.9 237.3±6.8 247.6±2.8 247.6±8.5 246.5±1.2 243.2±1.6 37℃254.5±1.3 254.4±1.3 254.7±0.4 255.1±1.1 249.8±0.4 247.4±1.6 247.7±5.8 234.6±5.8 235.4±0.6

3 讨论

预试验中，盐酸吗啡含量测定的流动相成分参考了国内外文献方法[3]，但所得色谱峰峰形不佳且基线不稳；后采用吗啡注射液原厂家的药品检验方法[4]，所得色谱峰基线稳定、分离效果好、峰形尖锐。应用高效液相色谱法测定吗啡含量时，还应注意湿度对结果的影响，本实验室环境相对湿度小于60%[5]。

对于常规镇痛药物无法控制的疼痛或不能耐受镇痛药物副作用的难治性疼痛，通常会采用镇痛泵输入系统给药，应用小剂量的镇痛药可以达到较好的镇痛效果，且副作用少。但吗啡易受多种因素影响，故该试验目的是解决在临床避光条件下，药物稳定性面临的主要问题，即温度变化和不同材质输液器对药物的稳定性是否有影响。国外研究显示，吗啡室温下能稳定3～15 d[6-7]，在37℃下能稳定90 d[8]，但对于国产盐酸吗啡的稳定性，国内有24 h及72 h稳定的报道[4，9]，但关于在不同材质、不同温度条件下盐酸吗啡注射液的稳定性研究鲜有报道。本试验中将不同温度、不同材质输液器综合起来对盐酸吗啡注射液进行稳定性考察，结果显示，15 d内，外观透明澄清及pH未见明显变化；盐酸吗啡质量浓度保持平稳，略有下降，考虑该试验为避光条件下进行，因此其溶液质量浓度下降可能与不同材质输液器的吸附相关[10]。在临床工作中，药师建议在37℃或25℃避光条件下，选用不同输液材质，盐酸吗啡注射液溶于0.9%氯化钠注射液后可持续泵入15 d，稳定性较好。