重症肌无力两种微创胸腺扩大切除术长期疗效比较

尹东涛，周 雯，黄 玲，褚 剑，梁 涛，潘晓娟，韩 冰

重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是一种少见的自身抗体介导的免疫性疾病。半个多世纪前Blalock等[1]首次报道了胸腺切除术对MG的治疗作用，从而确立了外科在MG治疗中的地位。近年来，随着外科技术的发展，胸腺切除术的术式也经历了多种演变，从开放的胸骨劈开入路到颈部小切口，从胸腔镜辅助到机器人胸腺扩大切除，整体朝着微创化、精准化快速发展[2]。微创胸腺切除术较传统开放手术有着较小的创伤、较快的康复及较低的病死率。但多数患者术后还需接受较长时间的内科免疫治疗，且手术的方式、免疫治疗的时机和方法都对MG的长期疗效有一定的影响[3,4]，尚需进一步研究。近年来，我院胸外科采用胸腔镜和机器人施行微创胸腺扩大切除术治疗MG。本研究对两种术式的近期和长期疗效进行比较。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2010年6月至2014年6月我院胸外科采用机器人和胸腔镜两种微创方式行胸腺扩大切除术治疗的MG患者50例。男20例，女30例，平均(39.66±15.14)岁，平均病程(27.6±42.3)月。所有患者于术前详细告知两种术式的操作方法、费用等特点，由患者自行选择采用何种微创术式，并签署手术知情同意书，胸腔镜和机器人各25例。术前完善心电图、胸部CT、肌电图、心肺功能、新斯的明试验，血常规、生化、乙酰胆碱受体抗体及肌肉特异性络氨酸激酶抗体(Musk抗体)等术前必要检查。MG病情依据Osserman分型，胸腺瘤依据WHO分型和Masaoka分期，MG疗效判定参照DeFilippi分级标准[5]。排除标准：术前CT考虑为侵袭性胸腺瘤预期微创手术操作困难者，血清Musk抗体阳性者，以及心肺功能无法耐受全麻手术者。两组患者一般资料比较无统计学差别，具有可比性(表1)。

表1 两组重症肌无力患者一般资料比较 (n=25)

1.2 麻醉及手术方法

1.2.1 麻醉方法 采用全麻双腔气管插管静吸复合麻醉。仰卧位，通常右侧进胸，含胸腺瘤者如瘤体大部位于左侧则左侧进胸，术侧垫高30°。单肺通气，术中如出现血氧饱和度低等情况，酌情采用高频通气。

1.2.2 手术方法

1.2.2.1 胸腔镜胸腺扩大切除术 术侧手臂悬吊于支臂架。腋中线第6或7肋间作为观察孔，腋前线至锁骨中线第5肋间及腋前线第3肋间分别切口为主、副操作孔。主操作孔置入电钩或超声刀，副操作孔置入抓钳。由胸腺下极开始向上游离，胸腺静脉以钛夹夹闭或超声刀离断。较小瘤体随胸腺组织一起切除，瘤体较大影响视野时先切除瘤体，再行胸腺及纵隔脂肪组织扩大切除。切除范围下至心膈角脂肪组织，上至胸腺两上极与甲状腺相连的韧带，两侧一般至膈神经。

1.2.2.2 达芬奇机器人胸腺瘤切除术 患者仰卧位，术侧垫高 30°，术侧手臂尽可能向后用支臂架固定于床旁，方便机器人机械手臂活动。腋前至腋中线间第 6 肋间切口，置入戳卡，将床旁机械臂车推至手术台旁合适位置，插入内镜成像系统，连接视频，监视仪下观察胸腔内结构，内镜成像系统戳卡左右侧各一拳的距离(约在第3肋间和第5或6肋间腋前线与锁骨中线之间) 插入左右机械手臂戳卡，连接机械手臂。调节摄像头焦距，开始左手用双极电凝，右手执电钩烧灼。切除过程与胸腔镜手术类似。

1.3 术后治疗 患者拔管前，通常按术前1/2～1/3量给予溴吡斯的明，拔管后根据肌力情况逐渐调整药量。发生危象者酌情采取激素冲击疗法、丙种球蛋白疗法，或进行血浆置换，必要时再次机械通气。后续的免疫治疗根据许贤豪相对评分法(clinical relative scoring system, CRS)[6]对患者进行评估，由一位有经验的神经内科主治医师具体实施。对于症状改善的Ⅰ型和ⅡA型的患者，一般采取动态观察，对于ⅡB、Ⅲ、Ⅳ型且术后CRS<25%的患者及病理为胸腺瘤的患者，给予免疫抑制药治疗。免疫治疗药包括泼尼松、他克莫司、环磷酰胺等。嗅呲斯的明在患者CRS达到80%～95%、并持续3个月后逐渐停药，之后再逐渐停止免疫抑制治疗。

1.4 随访 患者术后根据病情每3～6个月至神经内科门诊随访一次，或通过电话随访，随访时间截至2018年6月。按照 DeFilippi 分级标准进行疗效判断：1级，完全缓解，无任何肌无力症状，停止药物治疗；2级，无肌无力症状，治疗药物减量；3级，肌无力症状部分缓解，治疗药物减量；4级，肌无力症状无变化，治疗药物无变化；5级，肌无力症状加重。1～3级评定为有效，4～5级为无效[5]。

2 结 果

2.1 临床结果 胸腔镜组和机器人组所有患者均顺利完成手术，无中转开胸，无围术期死亡。术后病理：胸腺增生21例，胸腺萎缩21例，胸腺瘤8例(AB型1例，B1型3例，B2型3例，B3型1例)。手术时间和出血量方面，机器人组与胸腔镜组比较，数据更为分散，考虑与早期机器人操作配合不够熟练有关，但两组间无统计学差异。术后共并发肌无力危象4例(8%)(胸腔镜组3例，机器人组1例)，均经短期呼吸机支持、静脉滴注免疫球蛋白、抗感染等处理顺利脱机。机器人组术中出血1例，镜下予以缝合止血，并发乳糜胸1例，经禁食、静脉营养治疗后治愈。

2.2 远期疗效 50例患者平均随访时间(73.3±12.2)个月。其中，13/50 (26%) 患者术后未采用免疫治疗；37/50 (74%) 患者术后接受了免疫抑制治疗。疗效评价按De Filippi 分级，有效43例(机器人组22例，胸腔镜组21例)，无效7例(机器人组3例，胸腔镜组4例) ，总有效率为86.0%(43/50)(表2)。Kaplan-Meier曲线表明，两组的累积有效率均随时间延长而逐渐提高，但无统计学差异(图 1)。

表2 两组重症肌无力患者临床及随访结果 (n=25)

2.3 影响MG 5年累积有效率的相关因素分析 性别、年龄、病程、手术方式、病理类型均不会影响微创胸腺扩大切除术治疗MG患者5年累积有效率，而本组中Osserman Ⅰ型有效率达100%，明显高于其他类型，单因素分析显示差异有统计学意义(P<0.05)，而多因素分析未达到统计学差异(表3)。

图1 两组重症肌无力患者累积有效率的Kaplan-Meier曲线

表3 重症肌无力患者不同影响因素与累积有效率的关系

3 讨 论

MG是一种累及神经-肌肉接头的自身免疫性疾病，虽然发病率相对较低，但由于其病程长、疗效不确切、病情易反复，容易对患者的生活质量造成较严重的影响。MG的治疗方法包括免疫抑制剂、胸腺切除手术、血浆置换及中药等，但整体治疗效果不甚理想，多数患者需要接受联合治疗[8]。

胸腺切除术对MG的治疗作用已得到广泛认可，最新的随机对照试验表明，手术较单纯免疫治疗能够明显改善MG患者的3年临床结果[9]。手术入路的选择有多种，从传统的纵劈胸骨到近年的胸腔镜、机器人等各种微创术式，整体随时期和手术医师的不同而不同[2]。以胸腔镜和机器人为代表的微创手术，较传统的开放手术有较小的创伤、较低的并发症率、较短的住院时间，同时可以带来相似甚至更好的近期疗效[10,11]。而机器人相比传统的胸腔镜拥有更多优势，如3D的视野、更高的灵活度、能滤除人手震颤等，可能使机器人胸腺切除术更加便捷，操作更加细致[12]。但机器人与胸腔镜胸腺切除术究竟孰优孰劣，目前尚无定论[13,14]。

本研究中胸腔镜和机器人手术各25例，两组手术时间无明显差异，术中均无中转开胸。机器人组1例术中分离时导致无名静脉出血，予以镜下缝合止血；发生乳糜胸1例，予以禁食，肠外营养支持治疗后缓解。机器人纵隔肿瘤切除术的学习曲线表明，在操作接近20例时可达到熟练操作[15]，此2例均发生在机器人开展较早期阶段，可能与操作熟练程度相关。术后共并发肌无力危象3例，均采取呼吸机支持、静脉滴注丙种球蛋白、激素冲击、抗感染等治疗后缓解。以上结果提示，机器人与胸腔镜胸腺切除术治疗MG，均具有良好的安全性和可行性，与文献报道相符。

文献[16]表明，微创胸腺切除术治疗MG具有很好的近期临床结果，单纯微创手术亦对部分MG患者有较好的长期疗效，但多数MG患者术后仍需接受免疫治疗(本组为74%)[17-19]。而MG胸腺切除术后免疫治疗的时机、药物种类、疗程，目前尚缺乏统一的标准，不同的内科医师往往给出不同的答案[4]。本研究中，我们在微创胸腺扩大切除术后早期，先进行动态观察，采用许贤豪临床绝对评分法进行评估，根据临床相对评分，施行个体化免疫治疗。长期的随访结果提示，总体有效率达86.0%，随时间延长而逐渐提高，提示手术效果的体现需要一个较长期、缓慢的过程。完全缓解率机器人组(11/25, 44%)略高于胸腔镜组(6/25, 24%)，但两组5年累积有效率无统计学差异。此结果提示，机器人和胸腔镜两种微创术后，根据MG患者症状缓解情况及病理等，采取个体化免疫治疗，均可达到良好的预后。同时笔者认为，虽然机器人在操作灵活度、精细度方面较胸腔镜存在优势，但机器人手术费用相对较高，学习曲线相对较长，且设备普及度不高；而胸腔镜的开展在国内更为普遍广泛，适用性更强，熟练掌握胸腔镜操作的术者，只要做到全胸腺及周围脂肪组织的彻底切除，即可保证MG术后的远期疗效，术者可根据具体情况选择微创术式即可。

影响MG预后的因素包括患者年龄、病程、MG分型、手术方式、病理等[20]，本研究亦对其他几项因素进行了分析。单因素分析提示，Osserman分型Ⅰ型组5年累积有效率明显高于其他两组，达91.7%(P<0.05)，但在多因素分析中，未显示出统计学差异。考虑Ⅰ型MG患者微创术后多采取动态观察而非免疫疗法，此结果提示单纯手术对Ⅰ型MG患者即可产生较满意的疗效。其他几项指标中，女性、年龄小于40岁、病程短于12个月、病理为胸腺增生者，均显示相对较高的累积有效率，但均未达统计学意义，考虑可能与本研究病例数偏小有关。

总之，机器人和胸腔镜两种微创胸腺扩大切除术治疗MG都是安全可行而有效的，结合个体化免疫治疗，可获得满意的长期疗效。