息肉状脉络膜血管病变导致黄斑下出血的治疗进展

张 霜，张 杰，徐鑫彦，高荣玉， 孙先勇，黄旭东

0引言

自1982年美国的黄斑学会的会议上首次提出特发性息肉状脉络膜血管病变(idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy，IPCV)，越来越多的学者对这一疾病进行展开研究。1999年Yannuzzi等提出省略“特发性”，直接称为息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)。尽管该病在30多年前就被提出，但随着吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)引入PCV的研究，优化了脉络膜血管循环成像，直到近几年才真正引起眼科界的广泛关注并且对其临床特征及诊治有了较为深入的认识与了解。

1 PCV的流行病学

PCV是一种以脉络膜内层发生息肉状脉络膜血管扩张灶为特征的较常见眼底疾病。主要发患者群为中老年人，男女均可发病。PCV多表现为眼底出血、渗出、浆液性和(或)出血性色素上皮脱离(pigment epithelial detachment，PED)，在临床表现上与新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration，nARMD)中的脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)病灶存在许多相似之处。目前研究表明PCV及nARMD已经逐步成为老龄化人口失明的主要原因[1]。然而当PCV并发黄斑下出血(submacular hemorrhage，SMH)视力预后更差。SMH多见于PCV、nARMD、高度近视等病变。PCV并发SMH比其他疾病更常见[2]，其发生率随着自然病程的延长逐渐增加[2]。

2 PCV并发SMH机制

PCV以视网膜下橘红色结节样病灶和异常分支状脉络膜血管网及其末梢的息肉状脉络膜毛细血管后微静脉和毛细血管血管壁的动脉瘤样扩张灶为特征的一种疾病, 而脉络膜新生血管的分枝状血管网包含的是源自视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelium，RPE)下脉络膜循环系统的小动脉和小静脉[3]，病理结果显示PCV患眼RPE下的血管改变主要为Bruch膜下的小静脉和小动脉增宽，同时也可见到Bruch膜内血管损害和广泛的纤维血管增殖，因而有更高的渗漏和出血风险[4-5]。视网膜下小的出血可能是源于动脉瘤样扩张血管的破裂，大的出血则可能是由于小静脉(有时为动脉)的破裂[3]。

SMH是指出血积聚在RPE之间，也可以发生于视网膜RPE下[6]。SMH是一种严重并发症，将导致视力突然下降并可导致RPE和外层视网膜退行性变，进而导致视力预后较差[7]。当SMH时，由于铁离子毒性、血块纤维牵拉收缩、血块导致RPE与视网膜神经上皮层之间的代谢障碍等，可导致严重的视力下降[8-11]。小于1PD出血考虑为脉络膜血管性疾病(PCV或ARMD)的正常范围， 1～4PD大小出血称为小SMH，中等范围SMH至少4PD，但不超过颞侧血管弓，大SMH超过颞侧血管弓[6，12]。SMH通常小于500μm厚度，但有时超过500μm也可以是SMH[13]。

3 PCV并发SMH的诊断

目前随着技术的增加和检查仪器的增多，对PCV并发SMH的诊断有了更大的进步。

3.1光学相关断层扫描光学相关断层扫描(optical coherence tomography, OCT)能够显示视网膜断面结构，表现为指状突起和双层征,可见视网膜RPE和Bruch膜的分离，区别PCV和渗出型ARMD。可确定出血的视网膜层次并可确定SMH大小，视网膜下出血在OCT上为低反射的高密度区，包括阴影效应。RPE下出血抬高了RPE层，在RPE层下一高反射区，并有阴影效应。

3.2眼底荧光血管造影视网膜下和RPE层下出血会产生荧光遮蔽，在稀薄SMH下或在SMH边缘可看到脉络膜新生血管。在眼底荧光血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)上，PCV可能显示出类似于脉络膜新生血管的渗出图像，但出血或渗出可能干扰一些变异血管的发现。一般认为FFA对PCV的诊断作用不大，但对于大的息肉状脉络膜血管、内层脉络膜血管分支和动脉瘤或色素上皮层的覆盖性萎缩，FFA有诊断作用，但是仍不能发现全部异常的血管[14]。

3.3吲哚菁绿血管造影ICGA是PCV诊断的金标准,显示两种基本的脉络膜血管改变：脉络膜内层的分支血管改变和网状血管边界的血管扩张改变。血管扩张改变与PCV的渗出和出血有关。ICGA运用红外线可很好地穿透RPE层、积血和渗出，在诊断、发现和定位CNV或IPCV上可能优于FA[15-16]。

3.4光学相干断层扫描血管成像光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)技术是一种新型的无创检查，其可有效区分视网膜血流信号，并能构建视网膜微血管网，可用于PCV的形态特征观察[17-18]。OCTA和ICGA在PCV病变位置和形态中具有一定的相似性，但OCTA的立体效果更好，其对息肉样病变位置的显示更为清晰，可作为ICGA 的一种补充检查手段，为 PCV的诊断和治疗提供一定的依据[19]。

4 PCV并发SMH的治疗

SMH对视网膜有毒副作用。在动物实验研究中，Glatt等[20]发现SMH在24h后引起不可逆的视网膜损害，7d会引起感光细胞的丧失。若不治疗，预后差，平均最终视力为20/1600。Scupola等[21]在>1PD SMH的60眼中发现，80%的患眼在24mo后视力由20/100变为光感，最终38%患者出现视网膜纤维膜增殖，25%有萎缩性瘢痕，22%有RPE撕裂。

因此,从理论上讲,应尽快去除积血和凝血块,才能减少对视网膜感觉神经层的损害和保存视力。目前临床治疗包括保守疗法和手术疗法,保守疗法是应用药物促进积血的吸收,但是出血吸收缓慢,效果差；手术方法常采用玻璃体切除、视网膜切开机械去除积血,这种手术方法易损伤视网膜神经感觉层和RPE,易引起严重的并发症 ,如视网膜脱离、玻璃体增生性病变、黄斑孔及视网膜前膜形成等[22]，并且费用昂贵。现将国内外已有的治疗论述如下。

4.1光动力疗法治疗PCV并发SMH光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是利用光增敏药维替泊芬来进行治疗的一种非侵袭性的治疗手段。PDT可以使脉络膜血管瘤样病变结构消失，继而渗出减轻，促进积血吸收，逐渐提高患者视力。Ahmad等[23]在21眼研究中发现PDT治疗后6mo，86%患眼积血溶解，视力提高。目前PDT溶解积血的作用机制尚不完全明确。尽管穿透出血的红光可能减弱，主要与血凝块和组织密度有关，与SMH的厚度相关性较小，但阈值量仍可能激活CNV中包含的维替泊芬，导致硬化、止血，CNV消退和随后的SMH溶解[23-24]。然而PDT治疗后，易并发大面积的SMH。在EVEREST试验研究中表明，尽管PDT可消退息肉，但是效果有限[23]，且PDT治疗后并发SMH高达6.5%[25-26]。当SMH积血较浓厚时，积血遮蔽荧光，无法明确病灶范围，治疗效果欠佳。可先行抗VEGF治疗，出血部分吸收后行PDT治疗，此种治疗过程中病变平稳，效果较好。抗VEGF联合PDT治疗最佳矫正视力提高幅度更大[27]。

4.2气体填充治疗PCV并发SMH临床常用的气体为消毒空气、六氟化硫(SF6)、全氟丙烷(C3F8)，其中后两者具有膨胀性，可眼内填充，用于治疗视网膜脱离、黄斑裂孔等。由于SF6和C3F8膨胀系数和持续时间不同，两者在注射剂量上存在差异。SF6气体的持续时间较短(约10d)，C3F8可以维持时间更长(长达3wk)。Ohji等[28]发现玻璃体腔注射气体后患者视力从术前的20/300～20/2000提高至术后20/15～20/220,大部分患者SMH完全清除，小部分患者部分清除。Cakir等[29]发现玻璃体注射C3F8治疗SMH,患眼平均视力由20/726提高至20/324，110例患者中65%的SMH移位[29]。Gopalakrishan等[30]在20眼的研究中，16眼出血位移。这些研究借助气体的机械顶压作用，使积血位移，提高视力。然而气体填充也存在一定的并发症包括玻璃体出血(10%)、SMH复发(4%)、玻璃体混浊(10%)、1例眼内炎(n=133)[31]。单纯气动位移治疗，适用于少量的SMH。

4.3抗VEGF药物治疗

4.3.1单纯抗VEGF药物治疗PCV并发SMH目前常用的抗VEGF药物有雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普等，其主要通过抑制组织新生血管生成和渗漏，从而抑制脉络膜新生血管生成。Stifter等研究表明抗VEGF药物在SMH治疗方面可以提高视觉质量和改善解剖学结构[32-34]。据报道单纯抗VEGF药物治疗后4mo[12]、6mo[35]、12mo[36]出血面积减小。Kokame等[31]发现单纯抗VEGF药物治疗SMH 3mo后视力提高12个字母，6mo提高18个字母。其视力预后主要取决于出血的面积及黄斑区受累情况[38]。抗VEGF治疗后亦有发生RPE撕裂和复发SMH、继发黄斑裂孔等并发症，但是风险相对较小。然而，Bressler等[39]发现抗VEGF药物治疗后发生玻璃体出血的风险高达17%，其与治疗前视力的恶化程度和大量SMH面积有关。另有研究表明，突破性玻璃体积血的发生与患者使用抗凝药物、大面积SMH有关[40-41]，出血面积越大，风险越高；抗凝药物使用者风险更高。抗VEGF治疗适用于小SMH、SMH位于非黄斑中心凹。

4.3.2抗VEGF药物和气体治疗PCV并发SMH研究表明，玻璃体注射抗VEGF药物和气体从治疗原发病和位移出血两个方面证实更有效[31，42]。一方面通过膨胀气体的物理作用机械的将血液从黄斑区向周边移位，暴露黄斑中心凹，另一方抗VEGF药物通过对脉络膜新生血管的消退，减少渗出和防止再次复发。在Nourinia 等[43]研究中玻璃体注射贝伐单抗和气体治疗SMH，治疗后12mo，VA(LogMAR)较治疗前的1.28±0.27提高0.57±0.33。这种联合疗法方便、简单，由于以往样本量少和随访时间短，有待进一步研究。

4.4重组织纤溶酶原激活剂治疗PCV并发SMH

重组织纤溶酶原激活剂(t-PA)是一种溶栓药。近年来在国际上许多学者、专家提出了应用溶栓药物t-PA行玻璃体腔注射以溶解SMH，促进积血吸收、转移的设想，并通过动物实验和临床试验证明其有效性[44]。

4.4.1玻璃体腔注射t-PA联合惰性气体治疗PCV并发SMH1996年Heriot等[45]首次提出玻璃体腔内联合注射t-PA和惰性气体治疗SMH，术后俯卧位，并证明其有效性。这种联合注射技术的基本原理是两者的相互促进作用：t-PA将血凝块溶解为液化状态，随后借助膨胀气体的物理作用将液化的血液向周边视网膜移位并促进吸收，这种治疗方案同时降低血凝块机械剥除导致光感受器细胞损伤的风险。在一个纳入256例患者的实验研究中，病程变化在20h～28d，平均7.4d，SMH的平均面积是4.3PD,其中以清除黄斑中心凹1PD的SMH为是完全清除，清除量小于1PD，为不完全清除，如果手术前后无变化，为治疗无效。以这个标准，研究结果表明t-PA和气体联合注射后，完全和不完全清除SMH率分别为73%和21%，无效率为6%[44,46-48]。另一项研究表明玻璃体内注射t-PA和惰性气体治疗SMH，治疗后6mo VA(LogMAR)从1.31±0.19提高至0.86±0.22，50%发生玻璃体积血，当发生玻璃体积血需及时行玻璃体切除术[49]。此种治疗方法后，视觉质量仍较差，其受限于基础疾病的进展与预后。玻璃体腔内注射t-PA和气体治疗SMH并发症较少，最常见的并发症是突发玻璃体积血[47, 50-51]。少量的玻璃体积血可以自行吸收，浓厚的积血需要行玻璃体切除术[52]。玻璃体出血的危险因素包括大量的SMH、高剂量t-PA(100μg)、SMH 3d内注射t-PA等因素有关[52-55]。 总之，注射t-PA联合气体简单易行、价格低廉、比手术创伤小，且大多数患者相对于疾病自然病程有较好的临床预后。t-PA的最佳剂量、注射时间、术后定位方案及安全性都尚未完全确定。这种联合注射的治疗方法不能治疗原发病，但可以减少SMH从而降低原发病带来的风险。

4.4.2玻璃体腔注射t-PA、惰性气体和抗VEGF药物治疗PCV并发SMH玻璃体腔注射t-PA联合气体的治疗方法能够使积血溶解和位移，而抗VEGF药物治疗则能够消退脉络膜新生血管，减少SMH复发及玻璃体积血。经报道玻璃体内注射t-PA和气体比注入雷珠单抗和气体有更好的预后视力，这表明清除黄斑下出血的重要性[49]。另一方面，发现玻璃体腔注射t-PA、雷珠单抗和气体比注射t-PA和气体有更好的预后视力[49]。因此，对基础病的治疗和出血的及时清除可能是一种有效的方案。在一项20例患者的前瞻性实验研究中，玻璃体腔内注射雷珠单抗(0.5mg/0.05mL)、t-PA(25mg/0.05mL)和100%C3F8(0.3mL)，俯卧位2d。6mo后，SMH完全消除17眼(85%)，部分消除3眼(15%),BCVA从20/139提高到20/65(P=0.0061)。在这项研究中，有1眼在1wk后出现视网膜脱离，1眼在3d后出现玻璃体积血，2眼在13d后出现玻璃体积血，及时行并发症的处理，最终视力预后未受到明显影响[56]。运用多元回归分析来分析治疗后6mo视力的影响因素，治疗前BCVA、治疗前黄斑中心凹厚度、治疗前中央PED厚度、治疗后黄斑中心凹厚度、治疗后中央PED厚度被确定为影响术后BCVA的独立因素[45]。治疗后需要根据SD-OCT上中央视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)增加>100μm或FFA联合ICGA上显示新生出血和活动性病变时重复行玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗[49]。此种三联疗法是目前研究表明效果相对较好的方法，主要针对于中等量SMH，还需要更进一步的前瞻对照研究。

5玻璃体切除术治疗PCV并发SMH

随着技术的发展，小切口的玻璃体切除术已经普遍应用。主要有23G和25G玻璃体切除术。虽然玻璃体切除手术在清除过程中会损伤组织、有疾病复发等风险，手术清除SMH与疾病自然病程相比可能会轻微改善预后[39]。研究报道手术去除黄斑区积血，24例患者手术切除后12例患者术后视力提高，但是视力均低于20/200[57-60]。玻璃体切除手术机械地去除血凝块易损伤视网膜神经上皮层和RPE层，同时易引起视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、黄斑裂孔、视网膜前膜形成等严重并发症[22]。但是当大量SMH或并发玻璃体积血时，玻璃体切除是首选治疗方案。玻璃体切除后为进一步明确病情及诊断提供必要条件。

5.1玻璃体切除联合玻璃体腔内注射t-PA治疗PCV并发SMH玻璃体切除联合玻璃体腔注射t-PA治疗SMH有助于清除积血,使得相关辅助检查、明确诊断及后续治疗成为可能。Toth等认为t-PA可以在玻璃体切除术中起到辅助溶血的作用，并通过动物实验和临床应用得到证实[61-63]。相对于Isizaki等[64]研究玻璃体切除术后视网膜切开钳夹视网膜下血凝块等手术操作，大大减少了视网膜的损伤，在清除血凝块的时避免了与血凝块相连的光感受细胞损伤，又降低医源性视网膜脱离和增殖性玻璃体视网膜病变的风险。当大量SMH或并发玻璃体积血时，应该首选玻璃体切除联合玻璃体腔内注射t-PA，积血清除后依据患者基础疾病的变化，及时行玻璃体腔内注射抗VEGF药物治疗。

5.2玻璃体切除联合视网膜下注射t-PA治疗PCV并发SMHt-PA能否通过视网膜和在多大程度上起溶血作用尚不明确。为了使t-PA直接作用于视网膜下血凝块，将t-PA注射到视网膜下。Olivier等[65]采用玻璃体切除后使用39G微套管将t-PA 125mg/mL注入视网膜下，形成覆盖出血面积的泡性视网膜脱离，行液-气交换，术后仰卧位45～60min后改为俯卧位，术后29眼中25眼中心凹下血液完全位移，其余发生部分位移，术后3mo时，17眼视力提高2行以上，3眼视力下降2行以上。并发症包括1眼术后13d发生复发性SMH，以及2眼发生突破性玻璃体出血但是在4wk内自发清除。玻璃体切除联合视网膜下注射t-PA适用于大SMH，但是手术创伤大、费用昂贵。

5.3玻璃体切除联合视网膜下注射t-PA和惰性气体治疗PCV并发SMHHaupert 等[22]玻璃体切除术后使用36G套管在SMH处注射t-PA，这种医源性的视网膜裂孔具有自闭性。这种方法利用t-PA溶解血凝块，随后借助气体使得血溶液排出。该研究报道了11眼治疗后，8眼(73%)VA改善，1眼VA保持不变，2眼VA恶化。随后亦有报道使用39G、38G和41G套管的方法。Oshima等[66]报道，在SMH≥2个象限的患者中，通过视网膜切开术(<15°)暂时排出出血，然后视网膜下注射t-PA并使用C3F8而不切除视网膜下纤维血管组织,在该项研究中，发现8眼中有7眼的VA有所改善。视网膜下注射空气旨在利用空气的浮力减少出血，排出血液。其次是玻璃体腔内气-液交换和惰性气体填充，顶压出液化的血凝块，使血液远离黄斑中心凹。术后是否需要俯卧位及俯卧位的时间仍是个持续争论的问题。

5.4玻璃体切除联合视网膜下注射t-PA、玻璃体注射抗VEGF药物和惰性气体治疗PCV并发SMH此种方法治疗SMH是一种有效的治疗方式且可提高大部分患者的视力。Treumer等[67]采用标准的三通道玻璃体切除术(PPV)，玻璃体腔注射贝伐单抗(0.05mL/1.25mg)、20%SF60.3mL，然后将t-PA(0.05mL，10μg)经41G软性套管注入到视网膜下，治疗后12例患者中9例患者SMH完全位移，治疗后12wk，10例患者视力提高。1例发生黄斑裂孔，1例发生复发性黄斑下出血，1例复发性SMH并发玻璃体积血，没有发现明显的视网膜毒性。后期的随访需要根据病情及时行玻璃体腔内抗VEGF药物治疗[49]。此种方法虽然解除玻璃体黄斑牵拉，更精确清除SMH,但操作复杂且费用昂贵，另一方面，玻璃体切除可能使得玻璃体腔内抗VEGF药物稀释，降低其疗效。

6讨论与展望

PCV是一个较为常见的眼底疾病。当PCV并发SMH时尚无明确的治疗方法。当发生SMH时，血栓纤维蛋白的机械牵拉损伤、血液毒性、养份供应障碍等因素对视网膜产生毒性作用毋庸置疑，清除黄斑下积血是提高视力改善视功能的首要前提。近年来PCV并发SMH的治疗已成为多国学者研究的热点，但是相关研究对治疗方式的选择尚不明确。研究并发现一种有效且经济地治疗方式是所有人的心之所向。我们应该充分利用我国患者基数大的特点，进行更大数量的随机对照试验，找出最佳治疗方式。