长链非编码RNA PTENP1在泌尿系恶性肿瘤诊断及治疗中的研究进展*

宋泽星，王无娇，张印琳，谢晓曦 综述，王德林 审校

(1.重庆医科大学第二临床学院 400010；2.重庆医科大学第一临床学院 400016；3.重庆医科大学附属第一医院泌尿外科 400016)

随着人类基因组计划的完成，学界发现人类基因组中基因数量约为2.5万个，远少于预期[1]。由30亿个碱基对所组成的人类基因组中，约1.5%的核酸序列可编码蛋白质，剩余的98.5%基因组均为非蛋白质编码序列[2]，在后基因组时代，通过研究大量长链非编码RNA(long non-noding RNA，LncRNA)取得的研究成果，是近10余年来分子生物学和生命科学研究领域最重要的进展之一[3]。近年来，大量研究表明LncRNA有多种类型和功能，其分子机制和功能十分复杂[4]。研究发现，在多种疾病发生、发展的异常分子调控中，LncRNA都发挥了重要作用，特别是在恶性肿瘤的发生、发展过程中所扮演的角色远超人们的预期，LncRNA的相关研究有望成为肿瘤研究的一个重要突破。本文将介绍LncRNA PTENP1在常见泌尿系恶性肿瘤中的研究进展。

1 LncRNA概述

LncRNA是一类由RNA聚合酶Ⅱ转录，长度大于200 nt的RNA分子，具有与mRNA相似的结构[3]。根据LncRNA不同的序列性质或起源，可将其分为正义、反义、基因间、内含子、正义重叠LncRNA及增强子RNA[5]。LncRNA很早就被研究人员发现，但是多年来LncRNA都被认为是一种不能编码蛋白质，不具有生物学功能的RNA聚合酶Ⅱ转录副产物，因此曾经被学者称为“暗物质”[2]。近年的研究表明，大多数LncRNA在细胞和组织的增殖、分化过程中，都表现出了比较显著的时空表达特异性，LncRNA在分子水平可通过染色质修饰和染色体沉默、转录激活和干扰、基因组修饰及核内运输等多种机制参与多种生物学过程，并可通过表观遗传调控、转录调控及转录后调控等方式调控基因的转录及翻译功能[6]。另外，近年来越来越多有关LncRNA 参与恶性肿瘤发生、发展的分子机制被学者们逐一揭示，如LncRNA MALAT被证实可参与非小细胞肺癌及肝癌的发生、发展，LncRNA DD3/PCA3、PCGEM1则被证实与前列腺癌有关[7-8]。大量LncRNA的研究证明，LncRNA PTENP1在泌尿系统恶性肿瘤中表达发生明显改变[9]。

2 LncRNA PTENP1概述

PTENP1 基因位于人染色体10q23，是人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin hemology deleted on chromosome ten gene，PTEN)的一种假基因，为肿瘤抑制基因[10]。PTENP1在泌尿系恶性肿瘤中的表达十分普遍，具备一定生物学活性，具有部分肿瘤抑制作用，但本身不能翻译蛋白。研究表明，PTENP1在多种恶性肿瘤细胞如乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肾癌中与重要抑癌基因PTEN表达相关，可通过作用于多种微小RNA(micro RNA，miR)如miR-17、19b、21等，参与肿瘤的发生、发展过程[10-13]。

3 LncRNA PTENP1与泌尿系恶性肿瘤

3.1LncRNA PTENP1与膀胱癌 研究发现在膀胱癌细胞系SCABER、HT-1376、J82、EJ、T24及5637细胞与膀胱癌临床标本里，LncRNA PTENP1与其对照组细胞系和临床标本相比表达降低，PTENP1基因存在异常甲基化，而PTENP1甲基化参与PTENP1低表达的调节；PTENP1在膀胱癌起抑癌基因样作用，参与膀胱癌的发生、发展[11]。另外，YU等[12]发现在膀胱癌细胞系T24和5637中过表达PTENP1后可以在翻译水平增加PTEN的表达，同时miR-17可以部分对抗PTENP1的抑癌功能，LncRNA PTENP1在膀胱癌中可能作为竞争性内源RNA，通过PTENP1竞争结合miR-17，从而降低miR-17对抑癌基因PTEN的表达抑制来发挥其抑癌作用[14]。在膀胱癌临床预后辅助检查方面，LncRNA SPRY4-IT1则可作为判断膀胱尿路上皮癌患者总生存率的独立预后因素[15]。

3.2LncRNA PTENP1与前列腺癌 研究表明，PTENP1在前列腺肿瘤患者中表达水平下调十分普遍，对前列腺癌细胞的增殖、侵袭能力具有重要调节作用。PTENP1可以使PTEN蛋白表达减少，降低重要抑癌基因PTEN的性能，促进前列腺癌细胞增殖[10，16]。而在前列腺癌中，无论通过等位基因缺失还是由突变或表观遗传修饰引起的功能性损失，PTEN蛋白表达减少都可能导致侵袭性前列腺癌[17-18]。

3.3LncRNA PTENP1与肾癌 LncRNA PTNEP1在肾透明细胞癌中呈明显低表达，抑癌基因PTEN在肾透明细胞癌中表达水平与PTENP1表达水平呈正相关，且肾透明细胞癌细胞系中过表达PTENP1能提高PTEN表达水平；在肾透明细胞癌中，miR-21能够靶向作用PTEN基因与PTENP1基因。DNA甲基化导致PTENP1低表达，PTENP1通过ceRNA调控机制与PTEN竞争miR-21调控PTEN的表达，使PTEN表达增加，进而发挥抑癌功能[12]。HESSON等[19]研究指出，肾透明细胞癌中PTENP1的同源基因PTEN的CpG岛存在异常甲基化，PTEN和PTENP1在抑制肾透明细胞癌的增殖迁徙方面起协同作用。LncRNA PTENP1在作为肾癌诊断标志物方面的相关研究也较为热门，WU等[20]通过对71例肾透明细胞癌患者，62例年龄、性别与之相匹配的健康志愿者，以及8例肾良性肿瘤患者的血清检测和统计分析发现，由LncRNA-LET、PVT1、PANDAR、PTENP1和Linc00963组成的血清五联LncRNA检测能较好地辅助诊断肾透明细胞癌和肾良性肿瘤。BLONDEAU等[21]在肾透明细胞癌中发现了许多新的lncRNA的转录物，其在作为肾透明细胞癌新的诊断生物标志物方面有良好的应用前景。

4 小 结

随着后基因组时代研究的不断突破，越来越多LncRNA被研究者发现，由于与mRNA相比，LncRNA对基因表达的调节更精细，LncRNA表达的细胞或组织特异性会更高[22]，LncRNA在靶点治疗方面潜力巨大，所以研究其对各种RNA的调控已经成为下一代药物的研究重点[23]。LncRNA PTENP1作为近年来泌尿系恶性肿瘤相关研究的热点，目前对其复杂的机制和功能研究还远远不够，临床应用也尚未起步。随着探索的深入，LncRNA PTENP1在泌尿恶性肿瘤的诊断与治疗中的作用将逐步显现。