热休克蛋白HSP70家族功能研究进展

彭乔烽，陈 朗，马小梅，彭 帅，舒星富，刘丽霞

（西北民族大学 生命科学与工程学院，甘肃 兰州 730124）

热休克蛋白（heatshockprotein，HSP）是由机体受损、受寒、紫外线暴露、组织修复等各种应激诱导表达的蛋白[1]，与提高细胞对损伤的耐受和应激能力有关，存在于大多数生物体内，主要是由一定强度的刺激诱导而产生的。HSP70是HSP家族蛋白中含量最多的热应激蛋白，该蛋白广泛存在于动植物和微生物中，并扮演着“守卫者”的角色，其主要功能体现在耐受细胞免疫、先天免疫反应、抗氧化、抗细胞凋亡和分子伴侣，同时HSP70也参与和调控蛋白质的折叠修饰[2]。HSP70分布的广泛性和多功能性让其成为目前研究最多的应激蛋白质之一。

1 HSP70在细胞耐受和抗细胞凋亡中的作用

HSP70在细胞耐受中的作用原理主要是抑制不利因素的生成（如氧自由基的生成），抑制死亡受体等。

1.1 热耐受

细胞中的氧自由基被热应激激活后可结合死亡受体激活线粒体信号通路，诱导细胞的调亡，但在高温诱导下，HSP70的大量表达能显著提高细胞的热耐受能力，从而抑制氧自由基被热应激诱导生成，进而降低死亡受体及线粒体级联信号的上下游的表达水平，进而降低热应激诱导的细胞调亡率[3～4]。此外，HSP70基因表达的增加可能与肿瘤细胞对加热的敏感性有关，VEGF在C6胶质瘤耐受加热过程中表达逐渐增加，表明HSP70和VEGF可能共同参与热损伤修复和耐热性现象。

1.2 抗冻性

HSP70基因可能是生物耐寒抗冻的潜在基因。宾石玉等（2019）对吉富罗非鱼HSP70基因不同耐寒抗冻样本进行研究，结果表明该基因的多态性与其耐寒性状显著相关[5]。在动物生殖方面有研究发现精子活力会因为精子膜蛋白异常折叠导致膜的流动性降低而受到影响，HSP70含量的增加会显著提高冻融精子的活力，将表达获得的HSP70融合蛋白添加到冷冻精液中能显著提高精子的活力，这可能是因为HSP70可参与蛋白质的折叠，使得生物体内靶蛋白活化对于HSPs的内在ATP酶活性产生依赖性[6]。

2 HSP70在细胞免疫中的作用

HSP70可对肿瘤细胞产生免疫反应，在肿瘤微环境中，热休克蛋白70/热休克蛋白70-肽复合物(HSP70/HSP70-PCs) 发挥着复杂而重要的作用，一方面可以活化免疫细胞，激活机体细胞免疫，促进杀伤肿瘤，另一方面又可以通过复杂的通路，提高肿瘤细胞的免疫逃逸能力，从而减少肿瘤杀伤[7-9]。研究表明，HSP70可以对Th1类细胞因子产生影响从而促进Th1的产生，改变Th1/Th2的比例，使Th1比例增大，进而促进相关T细胞进行抗肿瘤的细胞免疫。对于肿瘤细胞中HSP70对肿瘤细胞自身的保护机制并不清楚，这是限于HSP70和MHC1以及肿瘤免疫原性之间的关系还没研究透彻，但是有研究发现HSP70在肿瘤细胞中高表达，与其免疫效应及抗肿瘤机制有着密切的关系。另外，研究者发现热休克蛋白70-肽复合物/树突状细胞瘤苗（HSP70-PC/DCs）能够激活CD4+/CD8+和T淋巴细胞，有效的激发抗肿瘤免疫反应。

3 HSP70在先天免疫反应中的作用

HSP70在先天免疫反应中主要起诱导促进淋巴T细胞（CD4+T）增殖和巨噬细胞极化的作用。研究表明，HSP70通过前期诱导巨噬细胞形成M1型极化，48 h后形成M2型极化，促进精氨酸酶活性大幅度提升以应对炎症反应。另外， HSP70具有诱导HSP70致敏小鼠活化DC依赖于NF-kB的TLR2途径的功能，阐明了HSP70在先天免疫中的功能[10]。

4 HSP70的分子伴侣功能

分子伴侣是指蛋白质折叠时所需要的辅助元件，这些元件能保证蛋白质的正确折叠和组装成功，其在蛋白质合成过程中扮演着重要角色。HSP70是分子伴侣中的一类，是细胞内最重要的分子伴侣之一，在蛋白质合成、精准折叠、跨膜转运、转位、降解、装配、细胞骨架及核骨架稳定等基本功能方面有着不可忽视的作用[11]。Zhang等（2009）研究发现，各种代谢和免疫功能的紊乱与ERS内质网应激和UPR非折叠蛋白反应密切相关，热应激条件下蛋白质不能正确加工折叠，影响蛋白质的正常胞吐或者转运到其他细胞器，致使未折叠蛋白积聚，与此同时，热应激诱导产生的大量HSP70可以检查识别并结合错误折叠的蛋白质，这些被识别的错误折叠的蛋白质会在热应激结束后，在HSP70的帮助下解开并正确的折叠[12]。另外，HSP70能阻止多肽链的不可逆的变性和聚集，也可将热变性蛋白质的降解和清除，同时激活细胞内某些酶来保护细胞本身。HSP70分子伴侣功能不仅仅体现在辅助蛋白质合成，HSP70也可保护脑部神经和做为肿瘤标志物等[13]。

5 展望

HSP70作为一类非常重要的蛋白质，无论是在疾病的治疗和预防上或是农作物和畜禽养殖上都有着巨大的市场前景。在全球变暖的严峻形势下，各种新型疾病和养殖难题层出不穷，HSP70的普遍性和广泛性以及它重要的生物学功能都是应对这种形势的良好条件，对其作用机理做深入研究能更好的为以后的应用和疾病难题的攻克提供坚实的理论基础。目前，对HSP70研究还停留在表层，对其很多复杂机制尚未研究透彻，还缺乏更加精准的作用机制原理的资料，无法全面清晰的理解HSP70作用机理，因此对HSP70家族还需要进行更深入的研究和探讨。