病毒性肝炎患者骨质疏松的治疗进展

王蕊 刘国旺 唐克诚

骨质疏松是一种常见的全身性骨代谢疾病，主要表现为骨密度与骨量下降，骨微结构破坏。此病也是肝性骨营养不良最常见的表现形式。骨质疏松可增加骨折的风险，严重影响患者的生活质量及生存期限。本文围绕病毒性肝炎患者骨质疏松的治疗展开综述，希望对广大临床医师有一定指导意义。

一、 病毒性肝炎患者骨质疏松的流行病学

我国病毒性肝炎主要以乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染所致，该病可引起全身多系统的损害，其中骨质疏松是最常见的并发症之一，此类患者与一般人群相比骨密度明显下降，且随着肝病严重程度的加重，骨密度呈进行性下降趋势。病毒性肝炎肝硬化患者骨质疏松的发病率为26%～56%[1-2]。有Meta分析表明与健康对照组相比，丙型肝炎感染患者骨质疏松发生的风险增高，其超额危险度约65%[3]。Gonzalez-Calvin等曾报道男性病毒性肝炎肝硬化患者Child B、C组与Child A组相比，腰椎骨密度明显下降[2]。绝经期妇女骨质疏松的发生风险更高，有研究表明，在患有病毒性肝炎的绝经期妇女中，未进行抗骨质疏松治疗的患者10年骨折累积发生率约13.8%[4]。但有研究显示，将84例丙型肝炎肝硬化绝经期妇女与96例健康绝经期妇女相比，两组骨质疏松的发生率及骨量均无明显差异，两组相比，雌二醇、护骨素有统计学差异，高血清雌二醇、护骨素浓度可预防病毒性肝硬化绝经期妇女骨量减少的发生[5]。

二、 病毒性肝炎患者骨质疏松的治疗

(一)抗病毒治疗：对于病毒性肝炎合并骨质疏松的患者，病因治疗是必不可少的，抗病毒治疗可以抑制病毒的复制或清除病毒，延缓病情的进展，减少肝硬化、肝衰竭甚至肝癌的发生。有研究发现聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林的治疗可增加慢性丙型肝炎患者的骨密度，且获得持续病毒学应答的患者骨密度显著高于未获得病毒学应答的患者[6]。Redondo-Cerezo等搜集了36名基因1型的慢性丙型肝炎非肝硬化患者，以上患者对聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林均实现早期病毒学应答，其中21例患者实现持续病毒学应答，观察患者抗病毒期间24周、48周及抗病毒结束后48周的骨密度及尿脱氧吡啶酚(D-Pyr)、可溶性肿瘤坏死因子受体-55(sTNFR-55)等指标，在随访过程中，患者骨密度明显增加，D-Pyr 、sTNFR-55抗病毒前明显升高，但抗病毒治疗后以上指标明显降低并降至正常范围内[7]。但也有相关文献报道，在丙型肝炎患者中，聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林抗病毒治疗是骨密度下降的危险因素[8]。该研究并未将肝硬化患者剔除，而肝硬化本身也可以导致骨密度下降，且随着Child分级的升高，骨质疏松症的发生率逐渐增加[2]。值得注意的是，有些抗病毒药物本身也会导致骨密度异常，有文献报道长期服用阿德福韦酯治疗的慢性乙型病毒性肝炎患者易发生低磷血症，而低磷血症可引起骨密度异常[9]。

(二)维生素D和钙剂的补充：骨质疏松患者需每日补充维生素D800～1000 IU，每日额外补充元素钙500～600 mg[10]。有文献报道，丙型肝炎患者中，维生素D水平正常组与缺乏组相比，肋骨、腰椎及头骨的骨密度有统计学差异，补充维生素D可防止骨折的发生[11]。但有英国相关指南指出适当补充钙剂可改善骨密度，但膳食钙的摄入并不能降低骨折风险，且目前并无令人信服的研究证据证明单独增加钙摄入量可减少骨折风险[12]。后Zhao等[13]针对社区老年人钙剂或维生素D的补充与骨折发生率的关系进行了荟萃分析，这项研究共有33项临床随机对照研究，涉及51 145名符合条件的参与者，结果表明，与安慰剂或无任何治疗相比，补充钙剂、维生素D或两者联合，与髋部骨折、椎骨骨折、非椎骨骨折和整体骨折风险均无显著的关系。最后该研究指出不支持50岁以上的社区中老年人日常摄入钙剂或维生素D。这项研究彻底颠覆了骨质疏松防治理念，对骨质疏松防治措施具有指导意义。

(三)抗骨质疏松药物

1. 双磷酸盐类药物：双磷酸盐能特异的与骨质中的羟膦灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收。有文献报道，80例患有慢性病毒性肝病合并骨质疏松的绝经后妇女给予口服依替膦酸钠，200 mg/d连用2周，每12周重复给药1次，平均治疗8.1年后，骨密度明显升高，且明显降低骨折的发生[4]。阿仑膦酸钠(70 mg/周或10 mg/d)和利塞磷酸钠(5 mg/d)为口服给药。Yurcia等[14]将慢性病毒性肝病患者分成6组，其中3组分别给予口服阿仑膦酸钠70 mg/周、10 mg/d及口服利塞磷酸钠5 mg/d，治疗1年后，发现口服阿仑膦酸钠70 mg/周患者腰椎、股骨颈和桡骨远端骨密度明显升高，且有统计学意义，而口服阿仑膦酸钠10 mg/d患者与口服利塞磷酸钠5 mg/d患者腰椎与桡骨远端骨密度明显改善，股骨颈骨密度虽有升高，但无统计学意义。伊班磷酸盐可以口服，也可以静脉注射。刘欣瑜等[15]曾报道1例老年女性应用伊班磷酸盐每月1次，4月后诱发免疫介导的药物性肝损伤。以上研究表明，口服双磷酸盐类药物可提高骨密度，预防、降低骨折的发生。但服用期间需监测肝功能变化，以防发生严重的药物性肝损伤。

2. 选择性雌激素受体调节剂(SEEMs)：SEEMs可选择性的作用于雌激素的靶器官，降低骨转换至女性绝经前水平，阻止骨丢失，增加骨密度。盐酸雷洛昔芬口服 60 mg/d，可以在一天中的任何时候服用且不受进餐的限制，该药已经证明可以降低椎骨骨折的风险，但对于非脊椎骨及髋骨骨折风险的影响并未确定[16]。在应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒的慢性丙型肝炎患者中，雷洛昔芬还可以作为辅助用药提高抗病毒的有效率。有文献报道，在细胞培养体系中，雷洛昔芬可抑制丙型肝炎基因1b和2a型的HCV RNA的复制[17]。Furusyo等将132例慢性丙型肝炎基因1b型绝经期妇女随机分成2组：聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林及雷洛昔芬组，单用聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林组，治疗24周后，加用雷洛昔芬组的持续病毒学应答率(61.3%)显著高于无雷洛昔芬组(34.4%)，且差异有统计学意义[18]。

3. 降钙素类：降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素，可抑制破骨细胞活性和减少破骨细胞的数量，从而防止骨质疏松的发生。一般剂量为鲑油降钙素皮下或肌肉注射50 IU/d，鼻喷剂200 IU/d，应用降钙素后少数患者可有面部潮红、恶心等不良反应，但多数患者症状可在数小时内自行缓解[19]。降钙素应用于病毒性肝病的研究甚少，有文献报道，肝移植后骨质疏松的患者肌肉注射降钙素40 IU/d并口服钙剂500 mg每12小时一次，可显著增加椎体骨密度，且与口服依替膦酸钠联合钙剂组相比，无统计学差异[20]。

4. 激素替代治疗(Hormone replacement therapy，HRT)：HRT可作为联合治疗应用，在慢性肝病患者中，可经皮肤应用雌二醇贴剂50 μg/d，长期使用此药物有增加乳腺癌、心脑血管疾病、精神疾患、血栓栓塞等的风险，此药争议较多，应用于病毒性肝病患者研究较少。

5. 重组甲状旁腺激素：重组人甲状旁腺激素片段1～34即特立帕肽，可刺激骨形成及骨吸收，减少绝经后妇女骨折的发生。但该药物价格昂贵，且还需要更多的临床研究证明该药在病毒性肝病骨质疏松患者中的作用。

6. 活性维生素D：主要包括骨化三醇及类似物—阿法骨化醇，此类药不仅促进钙磷在肠道上的吸收，促进骨形成和骨矿化，还有助于增加肌力，提高神经肌肉协调性，防止跌倒倾向。一般成年人口服剂量为0.5～1 μg/d。有文献报道病毒性肝炎肝硬化患者服用骨化三醇治疗后骨密度显著增加，且差异有统计学意义[21]。但在服药期间需密切监测血钙水平。

7. 维生素K类：维生素K2属于脂溶性维生素，是维生素K唯一具有生物活性的形式，其通过促进骨形成及抑制骨吸收而增加骨密度。Shionmi等[22]曾报道，将50例病毒性肝炎肝硬化女性患者分成治疗组(口服维生素K2 45 mg/d)及对照组，随访1年及2年后相比较，治疗组骨密度明显均高于对照组，且患者服用期间无副作用发生。但口服维生素K类药物研究仍甚少，还需要更多证据支持。

8.其他治疗方法：病毒性肝炎合并骨质疏松的患者需保证充足的营养摄入。在丙型肝炎患者中，骨密度偏低与身体质量指数(BMI指数)较低有关[8]。对于患有慢性病毒性肝炎合并骨质疏松的绝经后妇女，血清白蛋白水平≥35 g/L可降低骨折的发生率[4]，且蛋白质的足量摄取有利于骨质疏松骨折患者的康复。其他可改变骨质疏松的危险因素包括吸烟、酗酒等。值得注意的是，尽可能保持步行和体育锻炼也是很重要的[23]。

目前病毒性肝炎患者合并骨质疏松的治疗方面有待进一步研究，临床医师应密切监测此类患者的骨密度，尽早发现骨质疏松并积极治疗，从而尽可能的改善患者的生活质量及延长生存期限。