放疗相关颈动脉损伤与缺血性脑血管疾病的关系*

钟玉兰， 凌莉

1暨南大学附属第一医院神经内科(广东广州 510630)； 2南方医科大学深圳医院神经内科(广东深圳 518100)

脑血管疾病(cerebrovascular disease)指各种原因所致的脑血管病变或血流障碍引发的脑功能障碍，包括血管闭塞、血管破裂、血管壁损伤或血液成分异常所引起的神经功能障碍。颅内及颈部的动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的重要危险因素，动脉内膜受到物理性、毒性或化学损伤均可促进动脉粥样硬化的形成。全球超过550 000人每年被诊断为头颈部恶性肿瘤，使其成为第6大癌症类型[1]。放射治疗(放疗)是对大多数头颈部恶性肿瘤患者的标准化治疗，随着诊断和治疗的进步及此类患者生存率的提高，人们越来越关注与成功的癌症治疗相关的不良长期并发症。早在1959年，Thomas等报道了放疗相关的动脉粥样硬化，研究认为放射损伤可导致组织坏死，炎症所致的内皮损伤、内膜增生和外膜纤维化，从而加快动脉粥样硬化形成[2-3]。值得注意的是，头颈部恶性肿瘤患者局部放疗可增加脑血管疾病的发生，例如霍奇金病患者放疗与治疗后10年或更长时间的心脑血管事件风险显著增加有关[4-6]，尤其增加患者脑卒中风险[3，7-10]，其发生可能与血管照射部位的动脉粥样硬化形成加快、颈动脉狭窄率明显增高等有关，然而，血管放射损伤的具体发生机制尚待研究。本文对头颈部肿瘤患者局部放疗与脑卒中、颈动脉狭窄及颈动脉内中膜厚度(CIMT)之间的关联性研究进行总结分析，并进一步探讨可能的发生机制，从而揭示头颈部肿瘤放疗相关的颈动脉损伤治疗的可能靶点。

1 头颈部肿瘤放疗与脑卒中关联性研究

Hooning等的队列研究(平均随访时间18年)提出，与普通人群相比，胸部肿瘤行锁骨下放疗后10年卒中风险并没有增高，Woodward等认为胸部肿瘤锁骨下放疗不增加治疗后10年卒中发生风险，且不增加同侧颈动脉狭窄率[6，11-12]。Hull等[13]的回顾性研究提出霍奇金淋巴瘤放疗发生颈动脉疾病与放疗剂量有关，出现锁骨下动脉狭窄的低位颈椎平均放射剂量为44 Gy(37～48 Gy)，而未出现者的平均放射剂量为36 Gy(13～76 Gy)(P=0.002)。出现颈动脉疾病的平均放射剂量为38 Gy(30～57 Gy)，未出现者则为36 Gy(13～76 Gy)(P=0.05)。Dorresteijn等[8]研究认为早期喉癌及腮腺肿瘤放疗后的脑卒中相关风险与年龄和性别匹配、<60岁的患者人群相比高出10倍。Smith等[14]提出在≥65岁的头颈部癌症患者中，10年内脑血管事件的发生率33%来自单独行放疗患者，25%来自于手术治疗患者。Huang等[15]进行的队列研究使用基于人群的数据集，追踪7年期间的所有卒中事件，发现年龄<55岁的年轻头颈部癌症患者接受放疗、化疗或放化疗时卒中的风险较高，是单独手术治疗患者的1.8倍。然而与Dorresteijn等[8]的研究相比，脑卒中风险明显低于后者，可能是由于后者缺乏合适的对照组、且使用的是早期的放疗方案。

综合上述，颈动脉放射损伤是导致动脉粥样硬化、并发脑卒中的重要危险因素，其与放疗剂量及放疗间歇期等相关，鉴于放疗的特殊性及发生卒中的长间歇期性，优化早期评估手段、合理的个体化放射治疗将有助于早期干预患者脑卒中发生，提高患者生存率，改善其生活质量。

2 头颈部肿瘤放疗诱发脑卒中的发生机制

2.1 颈部放疗与颈动脉狭窄 Brown等[16]的历史前瞻性队列研究使用超声检查发现照射侧颈动脉狭窄的发生率(8/44[18%])高于未照射侧(3/44[7%])，但差异无统计学意义(P=0.13)，随着放疗后时间间隔的延长，颈动脉狭窄发生率增加。Shichita等[17]使用脑血管造影技术发现放疗导致的颈动脉损伤范围明显长于无放疗史对照组的动脉病变，受累动脉范围较大，包括颈总动脉及其分支血管，且最严重的狭窄位于远端，认为颈部放疗与动脉粥样硬化的危险因素致颈动脉损伤具有同样的发生率。Li等[18]的回顾性研究发现鼻咽癌患者放疗致颅外动脉疾病与大脑半球急性缺血性卒中相关，与首次发生卒中的无放疗史的台湾患者相比，大动脉疾病导致卒中的发生率显著增高。接受颈部放疗患者面临迟发的弥漫性颈动脉粥样硬化、多年后出现颈动脉闭塞的风险，认为颈部放疗是致颈动脉粥样硬化的独立危险因素，并且发现年轻(<60岁)鼻咽癌患者更易出现明显颈动脉损伤。Chang等[19]的前瞻性横断面研究发现在使用超声检查比较明显颈动脉狭窄(>50%)的发生率时，放疗组(38/192)高于对照组(0/98)，狭窄率随放射剂量增加及放疗后间歇期延长而增加，并且年轻(<41岁)患者颈部放疗后有更明显的动脉粥样硬化，他们还发现女性患者颈动脉狭窄率小于男性。Bashar等[20]分析颈部放疗对颅外颈动脉粥样硬化疾病发生率的影响相关研究发现，颈部恶性肿瘤患者放疗后严重颅外动脉狭窄(狭窄率>70%)的发生率增高，认为颈动脉放射性动脉炎加快动脉粥样硬化及斑块形成、更易发生严重的动脉狭窄，引起这类患者脑血管疾病的发生率增加。

2.2 颈部放射治疗与CIMT O′Leary等[21]研究认为CIMT与老年人(≥65岁)的无症状心肌梗死和卒中的风险密切相关，在考虑心血管事件的传统危险因素后，IMT甚至对新的心脑血管事件的发生具有更强的预测性。Lorenz等[22]关于CIMT的心血管事件预测价值的分析中，来自31个队列研究(总共89 070例)的2次CIMT检查、平均间隔检查时间3.6年、并进行临床随访，其认为CIMT与伴有心血管病高危风险因素患者的未来心血管病事件的发生有关，然而CIMT在随访期内随时间的变化与此类患者未来发生心血管事件无关。Dorresteijn等[23]横断面研究以患者未照射侧作为对照组，超声检查发现与未照射侧CIMT(平均CIMT为0.83 mm)相比，放疗侧(平均CIMT为1.13 mm)明显增厚，IMT的差异与放疗后间歇期持续时间的长短呈线性相关(P=0.008)，其他血管危险因素可使这种改变进一步加剧。Wilbers等[24]的一项多中心前瞻性队列研究调查头颈部肿瘤患者颈部放疗7年后的CIMT的变化及急性缺血性卒中的发生率，颈部放疗引起CIMT增加，照射侧增加的IMT是非照射侧的5倍，然而随访2年时未发现IMT有增加；其他血管疾病危险因素除年龄外与IMT增加无关。

2.3 放疗引起颈动脉内膜损伤的可能病理机制 有研究认为放疗损害中小血管的机制是射线辐照引起的、涉及内皮细胞、细胞因子和生长因子的炎症反应，直接导致血管壁损伤，包括内膜增生、中膜坏死、外膜纤维化和加速动脉粥样硬化。放射线引起外膜滋养血管闭塞导致颈动脉狭窄，加速动脉粥样硬化引起血管的广泛损伤，从渐进性动脉狭窄到颈动脉血栓形成，甚至动脉破裂[25-26]。Sams等[27]研究雄性小鼠大血管在辐照9周后行组织学检查发现，大血管壁内膜增生、弹性内膜破裂、弹性组织过度增生、细胞坏死、透明样增厚、血栓形成和胶原增生，辐射对血管壁成分的直接影响及其诱导的周围组织纤维化对血管的影响都是促成这些变化的重要因素。Lindsay等[28]研究犬的腹主动脉在射线照射2～48周后行组织学检查发现，动脉壁弹性内膜层断裂、黏多糖堆积，形成小的内膜斑块或广泛的内膜增厚，在照射后8周或更短时间的动脉壁中观察到更多小的细胞性斑块，其特征为含有丰富的多聚糖胞苷，而在照射后12～48周发现斑块中含有大量胶原沉积和细胞间纤维，而细胞性斑块较少。辐照部位的动脉粥样硬化程度明显比非辐照部位严重，并且动脉粥样硬化的严重程度随时间的增加而增加，射线照射后可选择性地引起弹性内膜损伤，进而引起内膜纤维化和斑块的发生、发展。Zidar等[29]研究颈部放疗患者的颈内动脉组织学改变时提出颈内动脉外膜滋养血管损伤是导致大动脉血管病变发展的重要机制，对滋养血管的损伤和由此引起的动脉壁缺血性病变，是区分放射性动脉损伤和自发动脉粥样硬化的形态学特征。

综上所述，放疗可作为独立危险因素，导致颈动脉滋养血管损伤、颈动脉局部缺血性病变引发一系列炎症反应、加速动脉粥样硬化形成，CIMT增加、颈动脉狭窄，随着放射剂量的增加及放疗后间歇期的延长，颈动脉内中膜进一步增厚及动脉狭窄程度增加，增加脑血管疾病发生的风险。

3 头颈部肿瘤放疗诱发脑卒中发生的预防和治疗方法

Addison等[30]的一项回顾性研究使用他汀类药物对颈部放疗后卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)风险的影响，超过1 000例接受放疗的头颈部肿瘤患者中，接受他汀类药物治疗的患者缺血性脑卒中和TIA主要终点事件发生率降低，缺血性脑卒中发生率降低了50%以上，即使校正了卒中传统危险因素、辐射剂量和排除晚期癌症患者后仍存在这一结果。Fokkema等[31]认为对于严重颈动脉狭窄(狭窄程度>70%)患者，颈动脉支架成形术(CAS)和颈动脉内膜剥脱术(CEA)是可行的血管重建技术，但并不支持首选血管重建治疗，因其存在血管再狭窄及引发脑血管疾病的风险，在颈部放疗致颈动脉狭窄后患者是否考虑血管重建治疗及选择何种方式，应根据具体情况而定。全面评估头颈部肿瘤局部放疗患者的血管危险因素如血脂、血糖、血压及吸烟史等，个体化放疗方案治疗及其他血管危险因素的及早干预，定期行颈动脉彩超检查，观察CIMT及官腔狭窄情况，做好脑血管疾病一级预防处理，发现严重颈动脉狭窄时根据具体情况合理选择最佳治疗方式。

放疗是局灶性头颈部肿瘤的常规治疗方法，提高了此类患者的生存率，同时也增加了放疗后长期并发症的发生率。放疗导致动脉壁损伤，引起动脉内膜增殖、中膜坏死及外膜滋养血管受损引起外膜纤维化，并加速动脉粥样硬化的形成，引起颈动脉内中膜增厚、动脉狭窄及增加脑卒中风险。由于放疗致血管动脉粥样硬化形成过程的复杂性及其他血管危险因素的相互作用，因CIMT与其他血管危险因素及其终点事件的发生所具有的相关性，其仍然是一个非常适用的检测指标。寻求更好的治疗手段，采用新的放疗技术如强度调控放射治疗(IMRT)和容积强度调制弧线等、降低局部损伤，并综合管理其他血管相关危险因素，对这类患者进行监管，长期随访，定期行颈动脉彩超、血管造影等检测CIMT及早期发现颈动脉狭窄并根据具体情况选择个体化方案进行早期干预，以提高患者的生存质量。