A组链球菌感染引起的中毒性休克综合征合并妊娠1例

钟旋， 张温麑， 蔡双明

广东省妇幼保健院MICU(广东广州 511400)

A组链球菌感染(GAS)是一种罕见、潜在的致命性感染。在过去，尽管有抗生素治疗严重感染，侵袭性化脓性链球菌感染导致的总病死率仍有15%～20%，A组链球菌感染引起的中毒性休克综合征(GAS-TSS)是侵袭性β链球菌感染最严重的类型，8%～13%患者发展为链球菌中毒性休克综合征(STSS)[1]。如果发展至感染性休克，病死率达40%～60%。今天，尽管在发展中国家，侵袭性GAS感染比较少见，但是仍可导致产后脓毒症、坏死性筋膜炎、TSS患者的病死率达40%[2]。工业化国家关于侵入性GAS感染周期性出现的报道可以追溯到20世纪80年代，目前估计在这些国家的发病率为(3～4)/100 000。婴儿、孕妇和老年患者发生GAS感染的风险增加。GAS有一组致病因素，可以加强其侵入能力，细菌产生的超抗原毒素激活大量T细胞，导致链球菌中毒性休克综合征[3]。现将1例GAS-TSS合并妊娠病例报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者，女，33岁，孕2产1。因“停经36+3周，发热3 h”于2017年12月28日23：55急诊入住我院产科。患者是一名幼儿园老师，发病之前接触过上呼吸道感染的儿童。入院体格检查：体温39.5℃，脉搏145次/min，呼吸20次/min，血压139/61 mmHg。心肺腹未及明显异常，四肢无水肿。产科检查：宫高36 cm，腹围96 cm，胎位LOA，胎心率185次/min，腹软，未扪及宫缩。肛查：宫口未开，宫颈管长3 cm，胎膜未破，宫颈评2分。

1.2 入院诊断 (1)发热查因；(2)孕2产1宫内妊娠36+3周单活胎LOA 高危妊娠；(3)胎儿宫内窘迫；(4)妊娠合并子宫瘢痕；(5)球拍状胎盘；(6)窦性心动过速。

1.3 治疗 入院后予哌拉西林舒巴坦抗感染及退热等处理，完善相关检查：急诊超声：宫内妊娠，单活胎。脐动脉血流频谱正常范围。胎儿超声四项生物物理评分总分：6分。血常规、凝血功能未见明显异常。入院后胎监出现频发减速，最低减至80次/min，考虑孕妇高热引起胎儿窘迫，于2017年12月29日凌晨在局麻+全麻下急诊剖宫产术。术中娩出一活婴，新生儿因高热转NICU监护，羊水清。宫缩乏力，给予药物促宫缩治疗，并行双侧子宫动脉上行支结扎术。检查腹膜及腹直肌活跃渗血给予局部缝合止血。术中出血300 mL。术后子宫收缩差，按压子宫后可见暗红色血液约300 mL流出，给予宫腔球囊填塞术，阴道流血明显减少。急查血常规、凝血功能等检验，并给予静脉滴注氨甲环酸及蛇毒血凝酶注射液，同时备纤维蛋白原，联系血库备红细胞悬液及新鲜冰冻血浆。术后转MICU进一步监护治疗。

转入MICU后继续予哌拉西林舒巴坦+奥硝唑抗感染、奥司他韦抗病毒、促宫缩、止血、补液、维持电解质平衡等处理，同时凝血功能回报提示弥散性血管内凝血(DIC)状态，遂输注纤维蛋白原、新鲜冰冻血浆、冰冻血浆及冷沉淀等改善凝血，并予地塞米松静脉滴注，同时予护胃处理。9：00左右取出宫腔球囊，清出阴道内暗红色积血及凝血块约900 mL。予卡前列素氨丁三醇注射液肌内加强宫缩，9：15血常规：白细胞计数6.36×109·L-1，血红蛋白84 g/L，血小板47×109·L-1。9：25凝血功能回报：纤维蛋白原0.68 g/L，部份活化凝血酶原时间70.2 s，凝血酶原时间15.2 s。继续按摩子宫并给予继续输注新鲜冰冻血浆及纤维蛋白原等，行股静脉穿刺置管术，继续快速补液。迅速调集红细胞、血小板、血浆、纤维蛋白原和冷沉淀纠正患者凝血功能，并行子宫动脉栓塞术。患者送介入室行子宫动脉栓塞术后患者返MICU病房后仍有阴道活动性出血，剖宫产术至此时出血约2 449 mL，遂送手术室在气管插管全麻下行“剖腹探查术”。术中见腹腔内大量暗红色血液，子宫质软如袋状，大小如孕5+月，表面呈紫蓝色。术中宫腔、腹腔积血及术中出血共计1 650 mL。术后患者继续留手术室抢救，继续补充血制品纠正凝血功能障碍及贫血，期间密切监测患者生命体征，予血管活性药物维持血压，予激素静脉滴注，碳酸氢钠纠酸等，并更改抗感染方案为美罗培南+奥硝唑。14：00复查凝血功能：部份活化凝血酶原时间>180 s，凝血酶原时间23.0 s，活动度28.0%，纤维蛋白原1.01 g/L，凝血酶时间28.4 s。15：35接检验科报危急值，口头报告术前抽的血培养阳性，涂片可见革兰阳性球菌，予加用万古霉素。予积极抢救后，患者凝血功能障碍及贫血仍未纠正，生命体征不平稳，期间反复与患者家属沟通，告知患者病情危重。请多位外院专家会诊，继续积极抢救，在手术室留观期间盆腔引流管中仍有大量暗红色液体流出，再次开腹行纱块填塞止血，手术期间患者血氧饱和度进行性下降，呼吸机管道中可吸出血性液体，患者全身水肿，行肺部X线检查提示：双肺炎症，双侧胸腔积液，肺水肿。监测患者动脉血气：pH=6.85，血钾6.8 g/L，遂行连续肾脏替代疗法(CRRT)治疗。18：00患者血压测不出，唇色紫绀，全身花斑。18：30患者血氧饱和度及心率进一步下降，并予肾上腺素间断推注，但患者生命体征仍不平稳。21：03患者心率下降，血氧饱和度极低，立即行胸外按压及电除颤，静脉间断推注肾上腺素，至21：35患者心电图呈一直线，宣布临床死亡。 统计共输注红细胞悬液39 U，血浆5 400 mL，冷沉淀49.5 U，纤维蛋白原15 g，机采血小板1治疗量及10 U手工分血小板，重组人凝血因子Ⅶa 4 mg，白蛋白50 g。追踪患者剖宫产术前、剖宫产术后转入MICU所留取的血培养，以及次全子宫切除术中气道分泌物培养均为化脓性链球菌(A组链球菌)。

1.4 死亡诊断 (1) GAS-TSS；(2)多脏器功能衰竭；(3)产后大出血；(4)DIC；(5)代谢性酸中毒；(6)电解质紊乱；(7)重度贫血；(8)次全子宫切除术后；(9)盆腹腔填塞术后；(10)孕2产2宫内妊娠36+3周剖宫产LOA单胎活产；(11)胎儿宫内窘迫；(12)妊娠合并子宫瘢痕；(13)球拍状胎盘；(14)早产。

2 讨论

2.1 GAS特点 GAS是一种兼性革兰阳性球菌[4]，可以引起大量感染，感染后并发症包括风湿热和链球菌性肾小球肾炎[2]。仅知道GAS在人体皮肤和黏膜中寄生。链球菌TSS病理生理学包括M蛋白-纤维蛋白原复合物与血管内皮因子黏附，导致血管渗漏和高凝状态、DIC和器官功能损害。大约6%的年轻患者感染侵袭性GAS发展为链球菌性TSS。这个疾病导致的脓毒症是突发的，可以在48～96 h内进展为休克和器官功能衰竭[2]。感染绝大部分(71%)发生在冬春季节，GAS与上呼吸道感染相关，初始症状与普通感冒相似[5]。

2.2 诊断与鉴别诊断 因为很难与其他细菌导致的脓毒血症和局部感染鉴别，诊断侵入性GAS感染通常只有培养才能确诊。下面是2010年美国疾病预防控制中心的STSS的诊断标准[6]：(A)分离出GAS：①从正常无菌部位分离出(如血液、脑脊液、胸腔或腹腔积液、外科手术无菌切口等)；②从非无菌部位(如咽喉、阴道、创伤的皮肤等)。(B)以下严重临床表现：①低血压；②临床和实验室检查异常(有以下2项或2项以上)：a.急性肾损伤(成人肌酐超过正常上限的2倍)；b.凝血障碍(PLT<100×109/L)；c.肝脏损害(AST、ALT，总胆红素达到或超过正常上限的2倍)；d.出现成人急性呼吸窘迫综合征；e.全身性斑丘疹伴或不伴脱屑；f.软组织损伤：包括坏死性筋膜炎、肌炎、坏疽。确诊=A(①)+B(①+②)，可疑=A(②)+B(①+②)。

感染早期应与流感相鉴别。GAS-TSS发生时应与胎盘早剥、子宫破裂、羊水栓塞及其他细菌引起的感染性休克相鉴别[12]。

2.3 GAS的治疗 侵入性GAS感染的一线治疗药物是青霉素。尽管GAS对青霉素G敏感，但部分患者的转归仍然欠佳，克林霉素可以抑制超抗原超抗原和细胞因子释放，且有较青霉素更长的抗生素后效应[7]。因而对于严重的GAS感染患者推荐克林霉素和青霉素G联用[8]。疗程应10 d以上。需要覆盖金黄色葡萄球菌感染，在有MRSA区域可使用万古霉素。在某些病例中，广谱抗生素需要覆盖G阴性和厌氧菌。克林霉素因其抗毒素效果和极佳的组织渗透性而成为重要的辅助抗菌药物，但是不应该替代青霉素。克林霉素应该在使用β-lactam抗生素后尽早使用。警惕使用克林霉素的严重不良反应——严重艰难梭菌感染。还有就是感染组织的清除，需要外科的介入。免疫球蛋白的使用[9]也能降低侵入型GAS感染合并休克的病死率。病例对照研究显示可以使病死率从67%下降至34%。

2.4 GAS-TSS与妊娠 孕期，GAS可导致GAS-TSS。GAS-TSS是先于皮肤或伤口感染的葡萄球菌感染，表现为突然发作的发热、寒战、皮疹、低血压和在感染48 h内发生的器官功能衰竭。产后GAS感染仍然是世界范围内引起严重产妇感染和死亡的最常见原因[10]。

绝大多数GAT-TSS病例在初次出现感染症状后可以在2 d内迅速发生母胎双亡。Hasegawa等[11]的报道中，GAS发生在孕期6例，发生在产后1例，产妇全部死亡7例，胎死宫内5例，新生儿存活2例。以上无一例病例因初始症状被诊断为GAS，仅因普通感冒症状给予了对应治疗，所有孕妇在初始症状出现后4 d内病情迅猛发展。另一例病例报道[12]中，患者入院后开始嗜睡，发生胎死宫内，并迅速出现休克状态伴有昏迷、低血压、溶血、DIC和多器官功能衰竭。因培养结果未出，作者怀疑患者是感染导致的败血症、DIC、溶血和多器官功能衰竭，给予抗感染和气管插管治疗(因呼吸衰竭)。该产妇自发病后在诊室接受治疗不到12 h，最终死亡。血液、皮下、阴道分泌物及咽喉分泌物培养均为GAS，孕妇最终被诊断为GAS-TSS。

孕妇合并链球菌TSS时病死率非常高。可能的原因有：(1)在产褥期发病的患者接受治疗的时间要早于孕妇，这可能使产褥期患者的病死率低于孕妇。(2)孕期和产褥期机体对GAS免疫反应的差别决定了两者不同的临床结局[11]。

本例患者进展非常快，迅速发展为休克、DIC，虽然经过多科全力抢救，产科及时剖宫产、子宫切除及ICU高级生命支持，但孕产妇最终死亡，发病至死亡时间1 d不到，幸运的是胎儿存活。国内外关于GAS-TSS的报道较少，妊娠相关的病例更少之又少。有学者认为，剖宫产、子宫切除术等手术创伤会进一步加剧母体的恶化，故手术时机的选择尚待进一步考证。早期进行GAS的识别和强化治疗，能否改善患者预后，也有待进一步探讨。

该患者曾接触过上呼吸道感染的儿童，发病时间刚好是当地儿童GAS感染的高发季节。据调查，家中幼儿是母亲获得GAS的未知或被低估的危险因素[13]，支持患者进行咽部GAS筛查，特别是那些家庭成员中有幼童，尤其那些有活动性咽炎或上呼吸道感染者，有可能及时发现问题，改变患者的结局。

目前，M蛋白疫苗的研制取得一定成绩，同时C5a肽酶、类毒素等疫苗的研制工作也正在进行中。可以设想在不久的将来，GAS-TSS的预防将出现突破性的进展。