李佑生主任医师从肝论治难治性肾病综合征经验

张思为 李佑生

肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)是以大量蛋白尿(>3.5 g/d)、低蛋白血症(血浆白蛋白<30 g/L)、高脂血症(血清总胆固醇>6.5 mmol/L)以及高度水肿为表现的临床症候群，涵盖多种肾脏病理损害。难治性肾病综合征(refractory nephritic syndrome，RNS)属于回顾性诊断，对于RNS的概念目前尚不统一。我国专家共识[1]认为RNS是在标准糖皮质激素疗法治疗后，激素抵抗、依赖和(或)频繁复发的NS，占NS的30%～50%。RNS包括激素抵抗型(steroid resistant nephrotic syndrome, SRNS)、激素依赖型(steroid dependent nephrotic syndrome, SDNS)以及频繁复发型(frequent relapse nephrotic syndrome，FRNS)。SRNS是指按照标准激素治疗无效者；SDNS是指糖皮质激素治疗完全缓解，但在激素撤减过程中或停药后2周内复发，连续2次以上者；FRNS是指NS糖皮质激素治疗缓解后，半年内复发次数2次或以上，1年内复发3次或以上。现代医学治疗RNS是在使用糖皮质激素的基础上联合免疫抑制剂、细胞毒类药物乃至强化免疫抑制治疗[2]，近年来随着多种新型免疫抑制剂在临床中的使用，RNS疗效有所提高，但总体并无突破性进展[3]。中西医结合防治RNS，可缓解临床症状，减少蛋白尿及并发症，延缓肾损害进展。

李佑生主任医师系广东省名中医师承指导老师，从事中医临床、科研和教学30余年，先后师从国家/省名(老)中医夏度衡教授、骆继杰教授、王行宽教授、王文健教授，并得到国医大师刘祖贻研究员指导多年。具有丰富的学术经验和独到的学术见解，临床中长于从他脏论治本脏病，尤其擅长中西医结合治疗肾病。本人有幸师从李佑生主任医师，侍诊于左右，对恩师从肝论治RNS的经验感悟颇深。

1 NS的病机与肝密切相关

中医学无NS的病名，根据其临床表现，当属“水肿”“虚劳”“尿浊”等范畴。《景岳全书》云:“凡水肿等证，乃肺、脾、肾三脏相幹之病”。中医对NS辨证尚缺乏统一的规范和标准。目前中医界普遍认为[4～8]NS的基本病机为本虚标实，本虚不外乎肺脾肾亏虚，气血阴阳受损，标实不外乎湿热、痰湿、瘀血，终致水液气化紊乱，水湿停聚，精微下泄。恩师认为从微观辨证的角度看：NS蛋白尿为精微下泄，低蛋白血症为正气亏虚，此二者为本虚。水肿为水湿泛溢，高脂血症为痰湿瘀血，此二者为标实。虽然此病病位在肾，与脾肺二脏密切相关，但病机不可忽略肝脏的作用。

1.1 大量蛋白尿中医里没有蛋白尿这个病名，根据其病因病机和临床表现，可归为“尿浊”的范畴。中医认为蛋白质属于精微物质。生理状态下的蛋白质依靠肾的封藏作用，藏于体内而不外泄。即《素问·六节藏象论》所言：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也”。病理状态下种种原因导致肾之封藏失司，固摄无权，进而致使人体的精微物质外泄，自尿中流失，表现为蛋白尿。即出现了《诸病源候论》中所记载的“肾气虚损，不能藏精，故精漏失”状态。同时精微渗漏又会进一步加重肾虚，使病程缠绵难愈。

恩师认为肝主疏泄除了通常意义上所讲的调气机、畅情志、助运化、行气血、制水液、理冲任、节精室[9]之外，还可疏泄肾之精气。针对肾中精气，肝主疏泄与肾主闭藏之间相互为用、相反相成。如朱丹溪[10]《格致余论·阳有余阴不足论》曰：“主闭藏者肾也，司疏泄者肝也”。肝气疏泄可使肾气开合有度，肝肾藏泄相合，则人之神、精、气、血、水液出入有序，升降有度。若封藏与疏泄任何一方失常，必然导致另一方功能失常。疏泄功能太过，肝气亢奋，导致肾不闭藏，精微外泄，而见蛋白尿。正如吴谦[11]在《医宗金鉴·删补名医方论·卷二·封髓丹》中所言：“盖肾为坚脏，多虚少实，因肝木为子，偏喜疏泄母气，厥阴之火一动，精即随之外溢”。恩师认为此处所论之“精”除生殖之精外，还指所有肾脏所藏的精微物质，现代医学所称之“蛋白”亦包括其中。

1.2 低蛋白血症中医学无“低蛋白血症”这个病名，根据其病因病机和临床表现，可归为“虚劳”“血虚”的范畴。恩师认为血中的蛋白质是精微物质，属于营阴的范畴，源于饮食中的水谷精微。如《黄帝内经》所云：“荣行脉中，荣气之道，内谷为实……精之专者，上行经隧”。肾藏精，“精血同源”，肾精是化生血液的基本物质。如清·张璐《张氏医通·诸血门》所言：“精不泄，归经于肝而化清血”。NS患者肾精亏虚，脾失健运，同时导致血虚，也即低蛋白血症。NS患者从肾小球滤出的白蛋白，75%在肾小管被重吸收(其中50%返回体内，25%被分解代谢)，25%最终从尿中丢失[12]。最终患者自身合成的蛋白质不足以代偿失去的蛋白质，而出现低蛋白血症。恩师认为肝失疏泄在低蛋白血症产生过程中起到重要作用。一方面合成蛋白质所需之原料的消化吸收过程离不开肝之疏泄作用。《素问·宝命全形论》云：“土得木而达”。唐容川亦曰：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄而水谷乃化”。 肝之疏泄可调畅气机, 协助脾胃之气升降, 饮食水谷精微的消化吸收才能旺盛。肝疏泄不及必将影响到脾胃对水谷的消化和吸收，导致合成蛋白质所需的原料来源不足。另一方面肝脏是合成蛋白质的器官。NS患者肝合成白蛋白的能力可显著增加。研究表明肝郁可促进肝细胞衰老[13]，进而影响肝脏合成蛋白质的效能，加重低蛋白血症的程度。

1.3 高脂血症中医并无高脂血症的病名，根据其病因病机和临床表现，可归于“湿浊”“痰浊”“瘀血”“血浊” 的范畴。现代医学所谓之“血脂”与《黄帝内经》所论之“膏脂”者有类似之处，“膏脂”源自水谷精微，为血的组成部分，具有荣养肌肉、充养四肢百骸的功效。如《灵枢·五癃津液别》记载：“五谷之津液和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓，而下流于阴股”。又如有张景岳在《类经》[14]中所云“精液之和合为膏，以填补骨空之中，则为脑为髓，为精为血”。其运化、转输、布散依赖脾脏布散精气、肝脏调畅气机、肾气之蒸腾。当肝、脾、肾等脏腑失职时，则痰浊易生，进而痰浊入血，血脉瘀滞不畅则引发高脂血症。恩师认为NS患者肾水不足，而肝肾精血同源，日久肝肾之阴俱虚。 肝失所养则无以疏泄，一方面气郁日久易化火，灼伤阴血津液，而致痰浊内生；另一方面肝木火旺克制脾土，脾不散精，导致膏脂不能散精于肝、上归于肺，下泄于肾，而滞留于脉中，共同导致高脂血症的产生。

1.4 高度水肿水肿为水湿潴留，泛溢肌肤所致。中医普遍认为水肿的产生与肺、脾、肾三脏关系密切。但恩师认为水液的运行依赖气机升降出入，气行则水行，气滞则水肿。肝主疏泄一身之气机，对水液的吸收、转输、敷布、蒸腾气化、排泄的全过程起到调节作用。肝正常疏泄可促使肺宣发肃降通调水道、脾运化传输、肾蒸腾气化开阖有常、三焦气机通利，保证水液得以正常运行。肝失疏泄气机升降失调，则肺脾肾三焦功能失调，水液不循常道，水湿泛溢为水肿。

2 RNS的常见原因与肝密切相关

引起RNS难治的原因纷繁复杂，不同的患者，存在不同的原因, 即使同一个患者在不同时期，原因也可能不同[15]。西医认为其与基因突变[16]、激素治疗不规范、病理类型[17,18]、感染、高凝状态[19]及高脂血症等因素有关。目前中医认为与正气虚损脾肾俱虚[20]、湿热病邪[21]、瘀血[22]等有关。恩师认为除上述因素之外，RNS难治的原因与肝疏泄功能失常密切相关。

2.1 慢性应激与肝失疏泄NS具有病程较长、容易反复、多并发症的特点，其本身就是一种十分严重的心理应激；在经济方面诊治费用较高，且患病后工作时间减少，收入降低，难以承担高昂的医疗费用, 经济负担沉重。患者在精神和经济的双重压力下，易导致不良心理反应，往往郁郁寡欢，忧愁苦闷较为明显。研究[23]表明NS患者的焦虑、抑郁分值均高于国内常模，普遍存在焦虑和抑郁的消极情绪。而心理应激可直接影响NS的治疗效果与愈后[24]。动物实验也[25]表明抑郁模型大鼠肾脏在形态学上可见以下改变：肾皮质灶性损伤，肾小球结构紊乱，与囊腔有粘连，肾小管上皮细胞核增大，染色深，管腔窄缩不规则。情志致病以伤肝为主。在生理状态下，肝的疏泄正常能保持全身气机的疏通调畅，使人的精神既不抑郁，也不亢奋。心理应激，可导致气机升降失调，肝失疏泄。流行病学研究[26]表明，情志刺激所引发的初始病证主要为肝失疏泄所致的肝气逆、肝气郁两证，分别占总病证的 65.5%和 22.8%。肝气逆即肝疏泄太过，常有躁狂的表现：情绪不稳，激动易怒，睡眠节律紊乱，入睡困难，早醒，食欲亢进。肝气郁即肝疏泄不及，常有抑郁的表现：疲乏无力，食欲下降，情绪低落，绝望，无助。有时也会有两组症状共见于一人的情况，也即双向情感障碍。疏泄太过，则肾失闭藏，精微外泄，加重蛋白尿。肝疏泄不及，则气机升降失调，气不化水，水湿泛溢更甚；又可导致中焦运化水谷功能减弱，蛋白质生成更加减少；还会引起中焦运化精微失常，痰浊内生入血，加重高脂血症。情志伤肝可全方位地影响NS的疗效，导致RNS的产生。

2.2 糖皮质激素(GC)与肝失疏泄NS患者需要长期使用GC，恩师[27]认为GC为温热阳燥、纯阳之品，长期大量使用必然会耗伤机体阴精，阴不制阳，临床上常见有易激动、易怒、面红、畏热、多汗、失眠等肝阳过旺的证候。此时肝之疏泄功用过旺，进而导致肾失封藏功能进一步减弱，精微物质更易外泄，导致蛋白尿缠绵难愈。长期使用纯阳之品GC，可振奋一身之阳气，患者胃纳增加，善食易饥，过量水谷入胃，虽能受纳但“饮食自倍，肠胃乃伤”，中宫运化不及，升降郁遏，枢机失运，肝失疏泄。一方面影响水液运行导致水肿；另一方面化源缺乏导致低蛋白血症；还可以生痰浊，痰浊入血引发高脂血症。故GC的应用可致肝失疏泄，脾失运化，长此以往必导致RNS的产生。

3 治疗思路

恩师认为治疗RNS，在分期证治[28]的同时，必须结合从肝论治的治法。针对蛋白尿治疗应敛肝柔肝，疏泄有度，则精微自藏。针对低蛋白血症治疗应疏肝益肝，脾健胃和，则精微自生。针对高脂血症治疗应疏肝理气，运化有常，血脂自去。针对高度水肿应疏肝行气，气行则水行，水肿自消。临床上善疏肝者，必于敛中求疏，则疏得敛制，其气不越；善敛肝者，必于疏中求敛，则敛得疏伸, 其气不郁。常用方药组成：柴胡10 g，白芍10 g，郁金10 g，佛手10 g，丹参15 g，百合15 g，香附10 g。

此外，重度浮肿患者, 胃肠道也高度浮肿, 若口服GC, 胃肠道的吸收效率明显下降, 很难达到治疗所需的血药浓度。对这类患者应加强疏肝和胃，行气利水。

4 典型病例

患者，女21岁，2015年7月13日出诊。主诉：肾病综合征3年，激素敏感，但撤减激素过程中病情反复3次。现病史：患者于2012年皮肤感染后，出现颜面浮肿，到某医院肾内科就医，查24 h尿蛋白4.9 g，血浆清蛋白21 g/L，三酰甘油3.92 mmo/L，总胆固醇7.89 g/L。诊断为肾病综合征。予大剂量泼尼松治疗后，获完全缓解，但泼尼松撤减至20 mg/d时出现反复。如此反复3次。遂来我处就诊。现服用泼尼松20 mg/d，尿蛋白+，24 h尿蛋白346.62 mg。患者精神紧张，心烦，睡眠差，时有恶心，胃脘不适，月经量少推迟，大便黏滞。既往史：余无特殊。过敏史：否认药物过敏史。体格检查：颜面无水肿，双肺清，心律齐，腹平软，剑突下无压痛，肝脾未及，四肢无水肿。四肢肌力肌张力正常，生理反射存在，病理征未引出。舌质淡，苔薄，脉弦。中医诊断：水肿。证候诊断：肝气郁结，肾气不固。西医诊断：肾病综合征。治法：疏肝固肾。处方：柴胡10 g，白芍10 g，郁金10 g，佛手10 g，丹参15 g，百合15 g，乌药10 g，牡丹皮10 g，龙齿30 g，桂枝5 g，黄芩10 g，香附10 g，黄连5 g，炙甘草6 g。14剂，水煎服。泼尼松双日20 mg/d，单日15 mg/d，缬沙坦80 mg/d。

二诊：2015年7月27日，睡眠可，仍有胃胀，大便成型。尿蛋白(-)，24 h尿蛋白210.27 mg。予泼尼松15 mg/d，缬沙坦80 mg/d。中药加枳壳10 g。14剂，水煎服。

后依前法继续撤减泼尼松，中药守方随症略加减。2017年10月18日，蛋白尿完全消失，停服泼尼松。缬沙坦80 mg/d。2018年1月31日，未见反复，停服缬沙坦。随访至今病情无反复。

按：方中柴胡、郁金、香附疏肝气以解郁。白芍、百合养肝阴以柔肝。黄芩、黄连味苦可坚肾固摄。佛手、乌药理气和胃。丹参活血化瘀，龙齿重镇安神，桂枝益命门真火，炙甘草调和诸药。共奏疏肝固肾，和胃安神之功。其中药对柴胡、白芍具有疏肝、柔肝之功效，既能治肝疏泄太过之肝气逆，又可治疗肝疏泄不及之肝气郁，为此方之君药。NS本身就可能是一种慢性应激因素。肝失疏泄是RNS过程中重要的可逆治病因素，往往贯穿于该病发生、发展以及终末的全过程。从肝论治是RNS治疗中应予重视的治疗方法。在特定阶段、特定情况从肝论治可以取得令人满意的疗效。

5 讨论

足细胞是肾小球滤过屏障中最为重要的结构。足细胞损伤是蛋白尿产生的关键环节，近年来足细胞的保护成为治疗 NS 的前沿观念。研究表明慢性应激(肝失疏泄)可导致足细胞损伤，因此对抗慢性应激，保护足细胞，是从肝论治RNS可能的机制。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activatedprotein kinase，MAPK)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是信号从细胞表面传导至内部的重要传递者，p38MAPK是其中一个重要亚基，肾小球疾病患者存在p38MAPK信号通路的激活，抑制此信号通路可以有效减少肾小球的损伤[29]。研究发现肝郁焦虑模型动物p38MAPK高表达，信号通路被激活，而疏肝解郁方药可有效抑制该通路的活化[30]。

一些研究[31]表明IL-13是引起NS发生的潜在的重要的始动因素。IL-13的过多表达会导致类似于微小病变NS的肾脏损伤表现[32]。而慢性心理应激模型小鼠血清细胞因子微阵列分析发现IL-13的表达显著升高[33]。因此对抗慢性心理应激，降低IL-13的表达，是另一个从肝论治RNS可能的机制。

此外，NS的治疗是一个长期的过程，患者的依从性对疗效的影响巨大，研究表明[34]未遵医嘱服用糖皮质激素或自行停用或未使用糖皮质激素治疗者占患者总数的19.3%。而抑郁是影响肾病患者依从性的重要因素[35]。从肝论治肾脏病，在疏肝解郁的同时，可提高患者的依从性。

RNS发生发展过程中的机制十分复杂，中药治疗疾病具有多层次、多靶点的特点，我们推测从肝论治RNS可能与以上机制相关，并拟在将来的研究中予以探索证实。