骨关节炎的关节腔内注射药物及生物制剂治疗现状

吴江怡 陈昊 杨柳

骨关节炎是一种由多种因素引起的慢性退行性关节疾病，其病因及发病机制尚不明确，通常认为与年龄、肥胖、创伤、炎症和遗传易感性等因素相关。骨关节炎的病理学特征包括关节软骨变性破坏、骨赘形成、软骨下骨重塑、关节边缘骨质增生、滑膜增生和关节囊挛缩等。骨关节炎导致的关节疼痛、活动受限以及功能丧失严重影响患者的生活质量，且随着病情的发展关节致残风险逐渐增加。由于人口老龄化的不断加剧，骨关节炎可能将成为世界上第4大致残性疾病。目前，临床上尚无有效的手段来阻止骨关节炎的进展，骨关节炎的治疗目的主要为减轻或消除疼痛、矫正畸形、改善或恢复关节功能以及改善患者生活质量。骨关节炎的治疗方法包括保守治疗和手术治疗，保守治疗包括非药物治疗和药物治疗。对于口服药物无效或无法耐受口服药物的患者，关节腔内注射药物或生物制剂是优先选择的保守治疗方式[1-3]。

膝和髋等活动性关节好发骨关节炎，且适合采用关节腔内注射药物或生物制剂治疗。该方法通过将药物直接输送至炎症部位，改变药物在体内的分布模式，避开药物在体内转运过程中必经的生理屏障，以最小的剂量发挥最大的作用。关节腔内注射药物或生物制剂治疗骨关节炎的优点包括提高注射物生物利用度、减少全身暴露从而减少不良反应以及降低药物总成本等。关节腔内注射药物治疗骨关节炎在临床的应用可追溯到20世纪30年代，最早用于关节腔内注射的甲醛、丙三醇、脂多糖、乳酸和凡士林等对于治疗骨关节炎几乎没有益处。直至20世纪50年代，开始采用糖皮质激素(corticosteroid，CS)进行关节腔内注射治疗骨关节炎并取得疗效，从此关节腔内注射药物治疗骨关节炎被广泛应用于临床[4-5]。目前，关节腔内注射治疗骨关节炎所采用的注射物种类繁多，包括已获得美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品质量管理局批准使用的CS及透明质酸，以及当前处于临床前研究各个阶段的热门注射物，如臭氧、富含血小板血浆以及间充质干细胞等。现对关节腔内注射药物及生物制剂治疗骨关节炎的应用现状及存在的问题进行归纳总结，以期为临床工作提供参考。

一、关节腔内注射物

1. CS：CS是最早被用于关节腔内注射的药物，具有抗炎和免疫抑制作用。CS的作用机制复杂，可能存在的作用包括：通过减少金属蛋白酶的合成，抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，稳定溶酶体膜，抑制白细胞和吞噬细胞移行至血管外，阻止炎性介质如前列腺素和白三烯等的合成和分泌，从而减少炎性反应；降低血管通透性，减少局部充血及体液外渗，促进关节内无菌性炎症进一步吸收，从而起到抗炎镇痛、改善血液循环以及减轻局部肿胀的作用[6-7]。

关节腔内注射CS可快速缓解关节炎症，常用于治疗骨关节炎的急性发作，尤其是在存在关节积液的时期[5]。一项纳入5项随机对照研究、涉及312例患者的系统评价结果证实，与安慰剂相比，使用关节腔内注射CS 1周后，患者即很少出现持续疼痛，疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)明显降低，3～4周后患者疼痛显著减轻[8]。但同时有不少研究者也提出关节腔内注射CS的作用是短暂的，这可能与CS的半衰期短有关[9]。Cochrane协助组的多次评估结果均提示，关节腔内注射CS在开始使用后1～2周效果显著，随后效果逐渐下降，至26周时已无明显疗效[10-11]。关于关节腔内注射CS治疗骨关节炎的系统评价及荟萃分析结果也强调CS仅有短期疗效，长期疗效不如透明质酸[12-13]。

此外，在临床应用中发现，接受多次CS注射治疗的骨关节炎患者关节疼痛得到缓解，但关节软骨破坏加速，这可能与CS抑制软骨细胞增殖与促进软骨细胞凋亡、影响软骨内基质新陈代谢、破坏软骨下骨生理环境等作用有关[14]。McAlindon等[15]在近期一项为期2年的双盲随机对照试验中观察到，与关节腔内注射生理盐水相比，曲安奈德导致的软骨损失量明显增加。Wernecke等[16]也提到，在使用较高剂量(>3 mg/次或体内累积总量>18 mg)的前提下，关节腔内注射CS与软骨损伤和软骨细胞毒性显著相关。考虑到关节腔内注射CS潜在的关节损害作用，在我国骨关节炎诊治指南中也不建议随意使用，尤其反对反复多次使用，通常每位患者可接受的使用次数为每年不超过3～4次[17]。

2.透明质酸：透明质酸是一种高分子直链多聚糖，由关节滑液中的B细胞及单核巨噬细胞分泌产生，广泛存在于人体结缔组织的基质中。透明质酸化学结构的不规则卷曲状态及溶解状态下的流体动力学特性，使其具有高度的黏弹性、可塑变形性和渗透性。透明质酸还具有分子屏障的作用，可以阻止炎性递质在关节腔内扩散，抑制纤维母细胞活动和淋巴细胞游走，降低滑膜下的痛觉器与感觉纤维的兴奋性，从而保护关节的结构，维持关节内环境的稳定。当发生骨关节炎时，关节滑液中透明质酸相对分子质量减少，浓度及有效成分明显降低，导致关节机械性能下降，关节出现功能障碍[18-20]。通过关节腔内注射外源性透明质酸，可使关节内透明质酸浓度恢复正常，从而恢复滑液的黏弹性，帮助关节减震和润滑，从而起到保护关节的作用，同时通过抑制疼痛感受器、刺激内源性透明质酸合成和抑制金属蛋白酶活性等机制发挥缓解疼痛及抗炎作用[21]。另据报道，透明质酸可增加软骨细胞的增殖，减少软骨细胞的凋亡，从而减缓与骨关节炎相关的关节间隙进一步变窄[22]。

20世纪70年代透明质酸首次被应用于骨关节炎的治疗。之后，关节腔内注射透明质酸被大量临床研究证明在改善骨关节炎患者的疼痛程度、关节功能以及关节的全面评估结果等方面具有良好疗效，且安全耐受[13,23-26 ]，被作为黏弹性补充(viscosupplementation，VS)疗法广泛应用于骨关节炎的临床治疗。与关节腔内注射CS和口服镇痛药相比，关节腔内注射透明质酸虽然缓解疼痛起效较慢，但是疗效能持续数月。Campbell 等[27]2015年报道一项纳入14项荟萃分析研究的系统评价，涉及20 049例骨关节炎患者，其中13 698例患者接受膝关节关节腔内注射透明质酸治疗，355例接受口服非甾体抗炎类药(NSAIDs)治疗，294例接受关节腔内注射CS治疗，其余患者接受安慰剂治疗。该研究结果显示关节腔内注射透明质酸与口服NSAIDs的疗效无显著差异，两种方法均可显著缓解关节疼痛及改善关节功能；与关节腔内注射CS相比，从基线到第4周似乎关节腔内注射CS组效果更佳，但在治疗后5～13周关节腔内注射透明质酸组患者症状改善更明显，效果显著优于关节腔内注射CS组，且作用持续时间可长达26周。研究者认为目前高等级证据证实了关节腔内注射透明质酸治疗骨关节炎的效果突出、作用持续时间长且安全，推荐应用于早期骨关节炎患者。对于晚期骨关节炎患者而言，Altman等[28]2015年对美国健康管理数据库中182 022例接受全膝关节置换术的膝关节骨关节炎患者资料进行回顾性分析的结果显示，使用关节腔内注射透明质酸能显著推迟患者接受全膝关节置换术的时间，提示关节腔内注射透明质酸可作为骨关节炎晚期的辅助治疗手段，以减轻疼痛并延缓关节置换手术。

另外，对于存在合并症的骨关节炎患者，尤其是高血压或正在使用抗凝药的患者，采用关节腔内注射透明质酸治疗可减少NSAIDs的用量，从而减少NSAIDs的不良反应，维持骨关节炎的疗效。Bannuru等[29]2014年进行的一项荟萃分析纳入了5项随机对照研究，采用随机效应模型比较关节腔内注射透明质酸和口服NSAIDs对膝关节骨关节炎的疗效，包括对关节的疼痛程度、僵硬程度和功能的改善。该研究结果显示关节腔内注射透明质酸与连续口服NSAIDs至12周疗效无显著差异，但关节腔内注射透明质酸更安全，其主要不良反应仅为注射部位疼痛，而连续口服NSAIDs可能导致更为频繁的胃肠道不良反应。因此，在膝关节骨关节炎的治疗中，采用关节腔内注射透明质酸可能是口服NSAIDs的良好替代方案，特别是对于老年患者或NSAIDs诱导不良反应风险更高的患者。

透明质酸的生物相容性良好，能在体内完全代谢，无毒、无菌且无趋化作用，不会引起异物反应，不会与细胞蛋白相互作用，故安全性良好。关节腔内注射透明质酸的不良反应罕见，主要为注射局部和关节出现轻或中度疼痛和肿胀。偶有注射关节化脓性感染发生，如严格无菌操作可避免。荟萃分析、RCT研究结果以及实际临床经验显示，关节腔内注射透明质酸的严重不良反应发生率远低于其他疗法，与口服NSAIDs 相比胃肠道反应少见，与关节腔内注射CS相比不良反应弱，可避免药物导致的胃肠道出血及心血管意外等[29-30]。O'Hanlon等[31]对18项随机对照试验(RCT)研究进行的荟萃分析结果显示，采用关节腔内注射透明质酸治疗骨关节炎疗效肯定，不良事件少。对于不同研究结果中透明质酸的不良反应发生率不一致，该作者认为与严重不良事件定义不统一有关。另外，医生的注射技术、注射后患者的活动以及药品纯度等均可影响局部不良反应的发生。

对于关节腔内注射透明质酸的VS疗法，目前仍存在一定的争议。Altman等[32]分析了10部主流骨关节炎临床实践指南，结果提示指南对于VS疗法的意见是30%反对，30%为可适当用于干预符合条件的患者，另外40%则为不能确定。值得注意的是，在持反对意见的指南中所提到的原因是相互矛盾的，例如美国骨科医师学会(American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS)不推荐透明质酸的理由是基于关节腔内注射透明质酸的疗效及安全性不确定，而英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE)指南却肯定了关节腔内注射透明质酸的疗效及安全性，仅因成本效益因素不推荐使用。Bannuru等[33]指出，AAOS指南首先存在方法学和研究证据的局限性，该指南采用的最小临床意义变化值(minimal clinically important improvement，MCII)仅是指出统计学差异与临床相关性的一种辅助工具，并不适用于荟萃分析及指南的制定；其次，该指南的制定依据仅为14项透明质酸相关研究的结果，与最新的VS系统综述纳入的89项研究相去甚远，且仅参考了达到MCII阈值的文献，而排除了大量结果有统计学差异的文献；再次，AAOS反对应用透明质酸治疗，很可能导致部分治疗选项受限的患者丧失有效的治疗机会。据此，Henrotin等[34]组成的专家组发表了联合声明，强调VS治疗是轻中度骨关节炎患者的有效治疗方法。事实上，目前高质量的系统评价包括Cochrane协作组的研究结论均证实，现有证据足以支持使用关节腔内注射透明质酸治疗膝关节骨关节炎，其效果与系统性干预措施的疗效具有可比性[27,35]。

3.臭氧：医用臭氧是一种强氧化剂，具有良好的水溶性，能快速溶于血液和组织液中，发挥极强的氧化能力。臭氧治疗骨关节炎的机制可能与其通过诱导骨关节炎患者体内的抗氧化酶过度表达，释放拮抗炎性反应的细胞因子，减轻关节的炎性反应有关。臭氧也可直接作用于神经末梢，刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽等物质，起到镇痛作用。另外，臭氧还可能通过清除自由基改善关节内环境，缓解骨关节炎病情[36-38]。近年来，臭氧由于成本低、见效快等优点而受到关注，在国内外已被作为关节腔内注射物治疗骨关节炎并在临床取得了一定的效果。一项纳入98例有症状膝关节骨关节炎患者的双盲随机对照试验，通过比较患者的疼痛VAS评分、计时起立行走试验(timed up and go test ，TUG test)结果和西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index ，WOMAC)等指标评估臭氧治疗骨关节炎的效果，结果显示治疗8周后臭氧治疗组疗效显著优于安慰剂组。这一结果证明关节腔内注射臭氧治疗骨关节炎在缓解关节疼痛、改善关节功能及改善患者生活质量方面有效[39]。

臭氧的安全性是影响其在临床上得到进一步应用的重要因素。动物研究结果证实在家兔膝关节腔反复注射臭氧后，膝关节骨关节炎软骨发生了进一步的损伤，损伤程度随臭氧浓度增加而加重[40]。乔长峰等[41]的研究结果提示，在采取关节腔内单独注射臭氧后，患者关节疼痛明显缓解，同时关节液中基质金属蛋白酶-13(MMP-13)含量显著升高，而MMP-13含量与关节软骨的损害程度可能呈正相关。另有研究结果提示，关节腔内注射臭氧还可能有潜在的神经毒性作用，尽管其具体作用机制尚不明确，研究者认为这可能与其强氧化性有关[9]。多项研究结果表明，臭氧的毒性可能与其浓度相关，对浓度难以精确调控也是目前应用臭氧的疗效和安全性均不确定的重要原因[9,40,42]。因此，应用关节腔内注射臭氧治疗骨关节炎的效果及安全性尚需更进一步的研究予以证实[9,40,42]。

4.富含血小板血浆：富含血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)是通过分离自体全血制备的含有高浓度血小板的血浆，其血小板浓度是全血的4～8倍。由于血小板中含有大量的生长因子(如血小板源性生长因子、转化生长因子-β、胰岛素样因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子、碱性成纤维生长因子等)，经关节腔注射PRP后，血小板被激活释放上述生长因子，而这些因子被认为可激活多种信号通路，从而促进骨骼及软骨的愈合[9,43-44]。Andia等[45]认为，PRP的成分较为复杂(血小板含有超过300种蛋白质)，其治疗骨关节炎的作用机制及发生效益的具体物质尚不明确，但其可能作为内源性软骨保护源具有早期分解代谢、抑制炎性反应以及随后促进软骨合成的作用。

多项研究结果证实，关节腔内注射PRP可有效缓解骨关节炎患者的疼痛并改善关节功能，作用最多可持续12个月；同时也有研究者发现关节腔内注射PRP治疗骨关节炎的效果可能受患者软骨退化程度的影响，对轻度骨关节炎或年轻骨关节炎患者的疗效更佳，作用更持久[46-49]。Shen等[50]在一项纳入14项随机对照试验的系统评价中比较了关节腔内注射PRP与4种药物治疗骨关节炎的效果，结果显示与4种药物(生理盐水、臭氧、透明质酸和CS)相比，PRP在注射后3、6、12个月均可显著缓解疼痛并改善关节功能，提示关节腔内注射PRP是骨关节炎的有效治疗方法。但随后的研究结果显示，在治疗后24个月时，关节腔内注射PRP治疗骨关节炎的疗效显著低于治疗后12个月，提示PRP只是暂时影响了关节环境，而未改变骨关节炎的关节结构和病变进展。另外，Görmeli等[51]的研究结果证实关节腔内注射多剂量PRP治疗骨关节炎的效果可能较单剂量PRP更好，但对于晚期骨关节炎患者而言二者的疗效均不显著。目前的临床研究证实采用关节腔内注射PRP治疗骨关节炎是安全的，未见严重不良反应。与重复关节腔内注射相关的轻微不良事件包括持续数天的中度疼痛、肿胀和轻度渗出[5]。

对于PRP的制备方法和关节腔内注射PRP治疗膝关节骨关节炎的具体方案尚无定论，各项研究所采用的治疗方案存在较大差异。Lai等[52]于2015年在关于关节腔内注射PRP治疗骨关节炎效果的文章中指出，治疗方案的不一致使得当前研究难以得出PRP对骨关节炎疗效的明确结论，目前研究仅能说明PRP治疗骨关节炎的效果不确定。各项指南[如美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)、 国际骨关节炎研究学会(Osteoarthritis Research Society International, OARSI)]也鉴于证据等级低且难以推广，未涉及PRP在骨关节炎治疗中的应用。目前尚需要更大规模的多中心随机临床研究，采用统一的治疗方案，对长期随访亚组进行分层分析，进一步评估关节腔内注射PRP治疗膝关节骨关节炎的疗效。

5.间充质干细胞：间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)广泛存在于各类组织中，经诱导后可以迅速分化为成骨细胞或软骨细胞，修复受损的骨和软骨。目前，随着对干细胞研究的不断深入以及生物工程技术应用的日益广泛，越来越多的研究者探索这些技术在骨关节炎治疗中应用的可行性。Soler等[53]开展了一系列临床试验，将自体MSCs进行体外扩增培养后注入15例膝关节骨关节炎患者关节腔内，注射后12个月时患者疼痛和关节功能均得到改善，且损伤区域软骨有再生迹象，试验中未见相关不良反应。该作者认为关节腔内注射MSCs治疗骨关节炎安全可行。但是，采用MSCs治疗骨关节炎是否可以促进软骨修复或再生、改善患者临床症状和关节结构从而使患者获益，还需要更深入的研究予以证实。已有研究结果表明，MSCs经培养扩增后的软骨修复作用与其他疗法同样有效[54]。目前MSCs的导入途径包括支架植入和关节腔内注射，其中关节腔内注射操作简单、创伤小且不存在支架磨损等问题，具有一定优势。但Kim等[55]的研究结果显示支架植入的方式可能效果更佳。已有系统评价及Meta分析结果证实关节腔内注射MSCs可减轻骨关节炎患者疼痛，并可能改善膝关节骨关节炎患者的膝关节功能[56]。但需要注意的是，该结论的依据仅包括2项研究，涉及94例患者，其结果受到样本量小等因素的局限。

总之，MSCs在骨关节炎治疗领域已展现出令人鼓舞的应用前景，但其相关临床研究还处于起步阶段，关于其潜在的分子机制、理想的细胞来源、合适的细胞浓度及数量、更加优化的导入途径等均无定论。其临床疗效和安全性尚需要大量的随机对照研究予以确定。

二、多种关节腔内注射物的比较

1.不同类注射物的比较：目前可用于关节腔内注射的物质种类繁多，各有利弊。了解不同注射物的特性，有助于医生根据患者的具体情况，有针对性地选择和设计治疗方案。在当前可用于关节腔内注射的物质中，CS和透明质酸已被FDA批准使用，临床应用较为广泛。CS起效快，但作用持续时间短。Bannuru等[13]的荟萃分析结果显示， 关节腔内注射CS治疗骨关节炎第2周的疗效似乎比透明质酸更为明显(效应量为-0.39)，比较两者的效应量结果更支持关节腔内注射CS，但4周后，两者的效应量(-0.01)基本相等，第8周的效应量(0.22)则更支持关节腔内注射透明质酸，且随着时间延长，效应量(12周，0.35；26周，0.39)对关节腔内注射透明质酸的支持更显著。He等[57]于2017年进行的荟萃分析纳入12项RCT，包括1 794例骨关节炎患者，通过比较关节腔内注射透明质酸与CS治疗骨关节炎的效果发现，关节腔内注射CS的短期(1个月以内)疗效更佳，而透明质酸的长期(6个月)疗效更显著。长时间使用CS可能造成软骨损伤，因此CS的临床应用受到一定限制。目前对于关节腔内注射CS的使用建议是主要用于短期缓解轻中度骨关节炎患者的症状(例如阻止创伤后骨关节炎的发展等)，同时对其使用频率及持续时间予以限制[9]。也有学者将关节腔内注射CS与关节腔内注射透明质酸联合应用，在取得快速抗炎效果的同时，避免激素对关节软骨的损伤，同时减少CS的用量。

与经典的关节腔内注射物相比，目前处于研究热点的臭氧、PRP也各具特点。有关臭氧与其他药物的比较研究较少，目前认为臭氧具有起效快、价格低等特点，但其作用持续时间短于透明质酸和PRP。Duymus等[58]比较了关节腔内注射透明质酸、臭氧和PRP治疗轻中度骨关节炎患者的效果，结果提示在治疗1个月时各组患者均获得显著疗效，而在治疗3个月时，臭氧组的疗效显著低于透明质酸组及PRP组，治疗6个月时臭氧组疗效基本消失。该作者认为臭氧有可能成为关节腔内注射物CS的替代品，但无法替代透明质酸，因为臭氧作用持续时间更短，且其安全性还有待进一步研究证实。张家富等[59]尝试将透明质酸与臭氧联合应用，利用透明质酸的关节保护作用，不仅提高了臭氧临床应用的安全性，同时获得较单独使用臭氧或透明质酸更好的疗效。

随着PRP对骨关节炎的临床疗效被越来越多的研究结果证实，与其相关的比较研究日益增多。Shen等[50]的荟萃分析结果提示，在应用PRP治疗骨关节炎患者第3、6、12个月随访时，患者的WOMAC疼痛评分、关节功能评分及总评分均得到显著改善，提示PRP较其他关节腔内注射物(生理盐水、透明质酸、臭氧和CS)对骨关节炎患者的疼痛缓解及功能改善更有效，且未见不良事件增加。Kon等[60]比较了关节腔内注射PRP与透明质酸在150例骨关节炎患者中的疗效，结果在2个月随访时PRP与透明质酸有相近的疗效，在6个月随访时PRP的疗效更佳，但对于50岁以上患者以及晚期骨关节炎患者，两者的疗效相似。Görmeli等[51]在2017年进行的双盲随机对照研究中比较了单剂量PRP、3倍剂量PRP、单剂量透明质酸和安慰剂治疗不同阶段骨关节炎患者的效果，结果提示对于早期骨关节炎患者，单剂量PRP与单剂量透明质酸的疗效无显著差异，3倍剂量PRP的疗效显著优于上述2组，而对于晚期骨关节炎患者，各组间疗效无显著差异。由此可见，PRP治疗早期骨关节炎患者效果较为确定，治疗晚期骨关节炎患者的效果还需进一步研究证实。Marmotti等[61]则发现在PRP中加入透明质酸能有效促进软骨细胞的增殖，提高软骨修复能力。应用PRP与透明质酸联合注射治疗骨关节炎患者，3个月随访结果显示其疗效优于单纯应用PRP组，这可能与透明质酸协同润滑关节、改善关节功能的作用有关，6个月随访结果为PRP与透明质酸联合组的评分优于单纯应用PRP组，可见透明质酸作为载体可能有延缓生长因子释放和延长PRP作用时间的功效。

2.同类注射物的比较：同类注射物包括多种产品。目前用于关节腔内注射的CS就包括醋酸甲泼尼龙、曲安奈德、倍他米松和地塞米松等。现有研究结果显示，不同CS的疗效差异并不显著，按照各自确定的剂量和方法使用后均可获得相似的疗效[5]。

不同透明质酸制剂的相对分子质量、浓度和黏弹性存在差异。虽然有基础研究结果表明使用低相对分子质量透明质酸与高相对分子质量透明质酸对疾病均有改善作用，但多项比较研究与荟萃分析结果提示高相对分子质量透明质酸对骨关节炎患者的疗效更好[62-66]。有研究结果表明，注射至关节腔内的透明质酸被快速降解，而交联结构可使线性分子在关节腔内的停留时间从几天延长至几周，因此，应用非交联透明质酸需重复注射，而交联透明质酸可用于单次给药[67-68]。Zhao等[69]进行的荟萃分析纳入了比较关节腔注射海兰G-F 20(Hylan G-F 20)和低相对分子质量透明质酸治疗膝关节骨关节炎疗效和安全性的随机对照研究，结果显示Hylan G-F 20的疗效优于低相对分子质量透明质酸。Altman等[70]进行了一项基于随机对照研究的荟萃分析，旨在探讨不同透明质酸产品间的差异，发现高相对分子质量透明质酸导致的注射局部急性炎性反应明显强于中、低相对分子质量透明质酸，但相对分子质量≥3×106的透明质酸因不良反应而导致停药的发生率显著低于相对分子质量<1.5×106的透明质酸，生物发酵透明质酸的渗出率也显著低于动物来源透明质酸。《骨关节炎应用透明质酸进行黏弹性补充治疗共识声明(2015)》也指出，交联透明质酸在关节腔停留时间更长、不良反应更少，可作为膝关节骨关节炎VS治疗的首选用药[34]。

臭氧、PRP以及MSCs在骨关节炎治疗中的应用尚处于研究阶段，不同研究中均存在所采用的药物浓度、纯度以及具体应用方案等的异质性问题，这种异质性影响了研究结果的准确性，同时也限制了药物在临床的广泛应用，这也是后期研究中需要解决的问题之一。

三、关节腔内注射药物及生物制剂治疗骨关节炎面临的问题

随着关节腔内注射药物及生物制剂治疗骨关节炎在临床应用的日益广泛，其面临的问题也越来越多。例如，目前用于关节腔内注射的制剂多为溶液剂，注射后注射物迅速渗透进入体循环，导致注射物在关节腔内存留时间短、药效持续时间短，需频繁注射，使得注射局部疼痛、肿胀以及感染的风险增加。为提高注射物的疗效，研究者进行了多方面的努力，包括(1)改进注射方法，利用缓控释系统控制注射物在关节腔内的释放速度及存留时间，例如给注射物增加各种载体(如脂质体、固体脂质纳米粒、聚合物载体以及水凝胶等)[71]；(2)通过直接修饰已知注射物延长其在关节中的停留时间，如通过与聚乙二醇结合使药物聚乙二醇化，增加疏水性注射物的生物利用度并增加其相对分子质量以延缓其全身消除[4]；(3)改进注射技术，目前关于关节腔内注射的最佳方式尚存争议，有研究者认为从横向髌骨中部外侧和上外侧注射更准确，优于前路注射。当患者膝关节不能伸展或者膝关节内只有少量关节液时，前路注射可能是有益的，因为此时不允许吸入滑膜，并可能损伤半月板的前角。目前尚无绝对准确的注射方法，利用超声或透视引导、荧光镜检查等辅助技术有利于提高关节腔内注射的准确度，同时有助于避免注射造成的关节内血管和神经损害[72-73]。

综上所述，骨关节炎的治疗是多模式治疗，包括非药物保守治疗、药物治疗和手术治疗等，需要根据患者所处的疾病阶段和全身情况选择个体化治疗方案。关节腔内注射药物或生物制剂具有操作简单、局部生物利用度高、全身不良反应少等优点，被广泛应用于临床。各种关节腔内注射物具有各自的特点：CS具有起效快、短期疗效显著的特点，但其长期疗效欠佳，且可能存在软骨损伤作用，更多用于骨关节炎的短期疼痛缓解；透明质酸在临床被广泛应用，大量临床实践和研究结果证明了其在骨关节炎治疗中的效果和安全性，尤其是高相对分子质量透明质酸；其他注射物虽然在现有研究中展现出备受观注的疗效，但尚处于研究阶段，其疗效和安全性有待进一步确认，值得期待。总之，合理应用关节腔内注射药物及生物制剂疗法对缓解骨关节炎患者的临床症状、改善其生活质量、延缓手术以及降低骨关节炎的疾病负担等具有重要意义。