口腔-肠-肝轴与肝硬化

曹俊英 包玉洁 许洁

随着对肠-肝轴机制研究的不断深入，肠道菌群在肠肝对话中发挥的作用与肝硬化相关性研究日益增多。肠道微生物在组成及功能上的改变，可以在多个方面影响肝硬化的病理机制。然而，对肝硬化患者口腔菌群失调的研究相对较少，本文将对口腔菌群失调通过口腔-肠-肝轴影响肝硬化疾病病理生理的研究进展进行阐述。

肝硬化的早期干预基于肠道菌群对肝硬化的影响，新的证据表明，口腔微环境参与了肝脏疾病的发生。因此，了解肝硬化的发病机制和具有调节预后作用的潜在生物学因素对制定更好的预防和治疗策略是很重要的。

一、 肝硬化病理生理

(一)肠道菌群失调

为研究肝纤维化患者肠道细菌组成的变化，陈海君等[1]对3例健康体检者和9例肝纤维化患者的粪便样本进行了16S rDNA V3区PCR-DGGE图谱分析，发现肝纤维化患者肠道总菌群结构及代谢产物与健康人之间存在明显差异。正常情况下，胆汁酸及胃酸不仅具有抗菌作用，还有助于维持胃肠道屏障的完整性，从而防止口腔细菌定植到下消化道[2]。Qin等[3]宏基因组学方法分析肝硬化患者的肠道微生物发现，口腔来源的细菌( 链球菌及韦荣球菌) 增多，提示肝硬化时口腔细菌侵入肠道，这可能与肝硬化时胆汁酸和胃酸的分泌减少有关。

Bajaj等[4]的研究评估了肠道菌群与肝硬化的严重程度、随时间变化的稳定性和失代偿的改变的关系。作者使用了多标记的焦磷酸测序，发现随着肝硬化进展，肠道微生物组发生渐进性变化。原生菌与非原生菌数量之比被称作肝硬化失调比值(CDR)，CDR越低则表明失调越严重。处于不同肝硬化阶段的244例受试者被招募研究肝硬化失调的恶化情况，结果显示健康对照组CDR是最高的(2.05)，其次是代偿期(0.89)、失代偿期(0.66)和住院病人(0.32)，并且发现CDR与血内毒素水平呈负相关。

(二)胆汁酸合成或排泄异常

胆汁酸(bile acids，BAs)有助于维持肠道内环境平衡，对肠道菌群和肠上皮细胞具有保护作用。肝硬化患者中表现出BAs的合成和排泄不平衡[5-6]。BAs是天然FXR配体，BAs与FXR结合，促进BAs排泄，FXR可以调节肝7α-羟化酶,它是BAs合成的关键酶[7]，FXR配体现在已经被批准应用于治疗原发性胆管炎[8]。在动物实验中[9]，奥贝胆酸(一种FXR的激动剂)应用于胆管被结扎的大鼠，减少了肠道炎症及细菌在肠系膜淋巴结的转移。

(三)菌群易位与全身炎症反应

肠道菌群易位是指微生物及其产物( 内毒素及肠源性细胞因子) 穿过完整的肠壁达腹膜、淋巴、门腔静脉系统及其他远隔肠外脏器的过程[10]。肠道菌群易位多在小肠细菌过度生长、肠黏膜屏障损伤、机体免疫功能下降等情况下发生。Teltschik 等[11]研究证实，肝硬化大鼠存在肠道细菌易位肠系膜淋巴结的情况。在纤维化小鼠模型中[12]，增加的细菌易位和炎症反应已被证明与肠道菌群失调有关，支持了肠道微生物作为炎症介质的来源。然而，如下所述，口腔黏膜也可以作为炎症的另一个来源。

二、 口腔-肠-肝轴

(一)口腔微环境

口腔是胃肠道的入口门户，定居在口腔中的微生物是改变健康与局部或全身疾病之间平衡的重要组成部分。口腔微生物群对每个个体来说都是独一无二的，口腔微生物组随着时间的推移表现出良好的个体稳定性[13]，但行为改变(口腔卫生、吸烟和饮食)、系统的健康障碍，以及在口腔置入生物材料(如正畸器械、假牙或种植体)也可能导致口腔微生物组的改变，启动一个动态的口腔微环境[14]。

(二)口腔炎症

牙周炎的发展主要是由口腔非益生菌触发多个先天传感器并激活下游的炎症信号级联反应，以及由于环境遗传因素导致的宿主无法抑制炎症而导致的[15-17]。除了对局部组织的影响外，牙周炎还会增加一些系统疾病的风险，如糖尿病、心血管疾病、呼吸道疾病、妊娠并发症、癌症。因此，口腔微生物与宿主免疫系统之间的紧密调节，是维持稳态和防止不良临床事件的关键。

(三)口腔-肠-肝轴和肝硬化

肝硬化患者通常表现出大量的口腔问题，如瘀斑、念珠菌感染、口干等[18]。一项回顾性研究分析了牙周病与慢性肝病进展之间的关系，表明口腔疾病促进了肝硬化的发生发展[19]。

研究表明，口腔微生物的成分直接与粪便中微生物的组成有关[20]，对唾液微生物群分析揭示了唾液内的菌群构成类似于肠道微生物[21]。口腔与肠道的微生物动力学是一致的[22]。口腔菌群的改变会导致肠道菌群失调，从而引起肠道疾病[20]。口腔内的微生物不可避免地会进入胃，如果细菌能够承受胃的酸碱度，它最终会在胃肠道内存活和增殖。例如，幽门螺杆菌，一种导致胃癌的感染性细菌，也存在于牙菌斑中[23]。

一项口腔-肠-肝轴对肝硬化影响的研究[24]直接比较了肝硬化患者和健康对照组的唾液与粪便微生物，并且对唾液炎症和90 d住院治疗预测进行了分析。与粪便微生物类似，肝硬化患者的唾液肠杆菌在增加的同时，原生细菌减少。唾液菌群的失调与唾液炎症和非特异性防御机制损伤有关。通过对口腔微生物的预测功能的分析，发现肝硬化患者唾液中内毒素和内毒素结合蛋白结合的能力明显高于健康对照组。住院治疗的失代偿期肝硬化患者中有38%患者有明显的唾液失调，因此，口腔-肠-肝轴可能是肝硬化患者炎性负荷的主要来源。

三、 结论与展望

口腔微生物在肝硬化发病中起着十分重要的作用，随着对菌群的不断认识，口腔与肠道菌群一并作为人体的 “器官”已经显现出其重要性，标志着微生物群在肝脏疾病中所扮演的角色的重大转变。口腔菌群对肝硬化发病机制的影响渐被提上新的高度，鉴于口腔取样的方便性，口腔菌群被认为是未来研究微生物群对肝硬化相关并发症发生和疾病进展的一个预测因子，具有可观的临床应用价值。然而，口腔-肠-肝轴对肝硬化的确切分子机制尚需要进一步深入研究。