易 帆,曾召琼,李 萍,宁兴旺 综述,谢小兵△ 审校
(1.湖南中医药大学,湖南长沙 410208;2.湖南中医药大学第一附属医院医学检验与病理中心,湖南长沙 410007)
近年来,随着人们的物质生活水平不断提高,冠心病(CHD)已经成为了威胁我国人民生命健康的重要疾病之一。目前,在我国CHD发病率和病死率逐年上升,发病人群也越来越年轻化,由CHD引起的死亡人口居疾病引起的死亡人口中的第2位[1]。同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫氨基酸,为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。高血脂、高血压、吸烟等作为CHD的传统致病因素,已广泛被人们所认知。当前,Hcy作为CHD的新型独立危险因子也引起了人们的关注,血清Hcy水平检测对CHD的诊断、治疗有着重要的意义[2],但Hcy引起CHD的发病机制还有待进一步完善。本文就Hcy在冠心病发病机制中的作用以及相关影响进行综述。
血管系统的正常功能需要血管内皮细胞的调节和维持。血管内皮细胞是血管内表面的单层扁平细胞,它不仅分泌多种血管活性物质,而且还能保护血管平滑肌。CHD患者动脉粥样硬化伴内皮功能障碍的严重程度在稳定型心绞痛(SAP)至不稳定型心绞痛(UAP)和急性心肌梗死(AMI)的病理过程中不断变化和逐渐增加[3]。LIU等[4]研究发现高同型半胱氨酸血症(HHcy)与CHD的严重程度独立相关,HHcy的患病率从非冠心病对照组的5.0%显著增加至SAP组的66.0%,UAP组为81.9%,AMI组为93.15%,说明血清Hcy可反映冠心病的严重程度。在CHD的形成过程中,血管内皮细胞的损伤具有始动作用。Hcy通过其本身的血管毒性作用,使血管内皮细胞受损。当Hcy氧化时,能产生自由基和过氧化氢,HHcy使氧自由基的清除速度减缓,增强过氧化物积聚,而过氧化物对内皮细胞有毒性作用。并且高水平Hcy可以抑制一氧化氮合成酶的作用,抑制一氧化氮合成及其活性,使血管内皮受损,从而损伤血管内皮细胞[5]。研究表明Hcy硫内酯可上调血管内皮细胞中内质网应激标记蛋白Bip和Chop的表达,并且通过内质网应激诱导血管细胞黏附因子1及细胞间黏附因子1的mRNA表达,从而损伤血管内皮功能,使内皮功能产生紊乱[6]。WU等[7]发现高Hcy水平通过破坏内质网氧化还原体内平衡,导致血管内皮功能障碍。
在Hcy引起血管内皮细胞损伤和凋亡的过程中,高Hcy水平也能减弱细胞内线粒体的作用,促进血管内皮细胞的损伤[8]。ZHANG等[9]发现高Hcy水平会引起线粒体功能失衡促进细胞凋亡并促成人脐静脉内皮细胞内质网应激的激活,该应激系统的过度激活会促成Hcy诱导人脐静脉内皮细胞凋亡。并且YANG等[10]发现Hcy通过抑制线粒体活性损害血管内皮细胞,同时Hcy抑制细胞色素c氧化酶(COX)活性,使COX 17的表达下调,提高细胞内活性氧水平并增强内皮细胞的凋亡,并且可以通过叶酸来恢复。微小RNA(miRNA)与高Hcy水平诱导的内皮细胞凋亡也密切相关。LI等[11]研究发现miRNA-30b通过上调Caspase 3的表达,参与高水平Hcy诱导人冠状动脉内皮细胞凋亡这一过程,而且miRNA-30b的过度表达可以通过下调Caspase-3的表达来缓解高浓度Hcy诱导的人冠状动脉内皮细胞凋亡。
血小板聚集是血栓形成过程的关键因素。Hcy促进血小板聚集的机制有以下几种:(1)Hcy通过阻碍血小板合成一氧化氮,增强血小板活性和聚集[12];(2)Hcy可以增强凝血因子Ⅴ、Ⅹ活性,提高血小板黏附性及聚集性,减弱抗凝和纤溶系统功能的作用,易于形成血栓[13];(3)Hcy通过产生具有强氧化作用的物质,增强血小板释放Ca2+,最终导致血小板聚集,引发血栓;(4)引起花生四烯酸动员,并且在TX合成酶作用下生成极不稳定的TXA2,而TXA2是腺苷酸环化酶的重要抑制剂,能促进血小板聚集,还能收缩血管[14]。综上所述,Hcy促进血小板聚集、提高血小板活性是多种机制相互作用的结果,以致血栓形成,促进CHD的发生和发展。
VSMC增殖会减弱血管平滑肌弹性,增厚血管壁,导致血管狭窄,从而聚集凝血因子和血小板,形成血栓,促使动脉冠状硬化。高水平Hcy可以上调血小板衍生生长因子(PDGF)的表达,使PDGF的促有丝分裂作用加强,增强PDGF刺激VSMC增殖的作用[15]。miRNA为表观遗传学的组成部分,也参与着Hcy诱导VSMC增殖的过程。例如在VSMC由分化表型向增殖表型转化过程中miRNA-143发挥着重要的作用。杨晓玲等[16]研究发现血清Hcy水平升高引起VSMC活性增强,当细胞转染miRNA-143的抑制物后,则可以增强细胞增殖活性。此外,MA等[17]发现Hcy影响动脉粥样硬化相关基因的甲基化和介导细胞增殖的全局甲基化状态,这可能是用Hcy诱导VSMC增殖的特征。这也为Hcy诱导VSMC增殖提供了证据,并且可为Hcy诱导动脉粥样硬化提供一个新的视角。
脂质代谢异常是引起动脉粥样硬化的重要因素之一,高Hcy水平、血脂异常和动脉粥样硬化三者之间存在着密切联系。研究发现Hcy与低密度脂蛋白(LDL)[18]、高密度脂蛋白(HDL)[19]之间存在着相互作用的关系。Hcy水平升高会造成血脂代谢异常,使LDL氧化,促进氧化型低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)形成,致使机体LDL-C水平升高,刺激生成泡沫细胞,促进氧化型LDL-C在泡沫细胞中堆积[20],同时会大量消耗HDL,从而抑制其逆向转运胆固醇至肝脏进行代谢处理的能力[21],造成动脉血管堵塞,导致CHD的发生和发展。这可能是高Hcy水平引起脂质代谢异常而促进CHD发病的重要机制。HDL具有预防动脉粥样硬化的作用,有助于血管内壁脂质沉积减少。张秦风等[22]研究发现Hcy可能通过降低对氧磷酶水平减弱HDL的抗氧化功能,从而促进CHD的发生和发展。
Hcy来源于甲硫氨酸,具有合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、转化Hcy和S-腺苷高半胱氨酸(SAH)的作用。SAH作为Hcy的前体物质,在SAH水解酶作用下转化成Hcy,该反应是可逆的,Hcy水平升高可增强SAH合成反应,导致其增高。李莉等[23]研究发现冠心病患者的血浆Hcy水平和SAH水平均显著增高,相关性分析表明Hcy与SAH呈正相关。SAM是唯一的一个碳单位甲基供体,用于超过100种不同的甲基转移反应,包括DNA和RNA甲基化。研究发现,在Hcy引起动脉粥样硬化基因组DNA甲基化中,SAM和SAH发挥着重要作用,可作为一个血管动脉粥样硬化的生物学诊断指标[24]。
DNA甲基化是在DNA甲基转移酶的作用下,以SAM为甲基供体,在胞嘧啶的第五位碳原子上将活化的甲基引入,在DNA碱基序列不变的基础上使DNA修饰发生变化,从而调控基因的表达。研究表明HHcy能引起DNA甲基化修饰而促进动脉粥样硬化形成[25]。血清中高水平Hcy会使机体甲基化减弱,使DNA损伤,减弱细胞的发育及分化,并且降低体内的转甲基化反应,这可能是Hcy通过影响机体甲基化引起CHD发病的关键因素。YANG等[26]研究发现Hcy诱导的动脉粥样硬化与血管中诱导的低甲基化状态密切相关,并且该过程部分由LOX-1 DNA甲基化介导。而Hcy引起VSMC增殖,也可能是动脉粥样硬化相关基因的甲基化和介导细胞增殖的全局甲基化状态所引起的[17],这也是Hcy引起甲基化参与动脉粥样硬化形成的机制之一。
动脉粥样硬化是由多种炎性细胞因子共同导致的慢性炎性病变,“炎性反应学说”是动脉粥样硬化病变的主要学说之一[27]。高水平Hcy可以促进氧化型LDL-C形成,引起VSMC增殖和钙化,激活单核巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞等炎症细胞,使白细胞介素(IL)-6的表达上调,促进炎症因子释放,推进动脉粥样硬化;还可以通过激活核因子B(NF-κB)使单核细胞趋化蛋白及炎症细胞的IL-8表达上调,参与动脉粥样硬化进程中的炎性反应,推进动脉粥样硬化进程。研究表明Hcy 通过诱导miRNA-33激活NF-κB途径上调肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6的表达,增加炎性反应,促进动脉粥样硬化[28]。并且WANG等[29]通过研究发现高水平Hcy可以激活巨噬细胞中活性氧依赖性通路中的NLRP3炎性体,导致炎症和动脉粥样硬化加重。因此,Hcy可以激活多种炎症因子,引起动脉粥样硬化。
综上所述,Hcy已经成为引起CHD的一个新型独立危险因子,血清Hcy水平与CHD的病变程度显著相关。Hcy引起CHD的发生和发展存在多种机制,主要包括:促进血管内皮细胞损伤和凋亡、促进血小板聚集、促进VSMC增殖、引起脂质代谢异常、激活炎症因子和降低机体甲基化等多种机制,彼此之间相互联系、相互作用,进而引起和促进CHD的发生和发展。目前Hcy引起和促进CHD发病的具体机制还存在许多问题,下一步研究仍然是Hcy与冠心病发病机制的深层次探讨,例如:Hcy如何通过影响DNA甲基化参与冠心病的发病过程;DNA甲基化在冠心病的发病过程中发挥怎样的作用;基因多态性是如何通过影响Hcy参与冠心病发病过程等等。随着研究的不断深入和医学技术的不断提高,Hcy的检测对于冠心病诊断、治疗和预后评估的指导作用和临床意义将会越来越重要,将会更好地应用于冠心病的防治,对提高人们的健康水平有着重要意义。