降钙素原与C反应蛋白联合评分系统在儿童急性腹泻抗菌治疗中的应用*

吴蔚，万盛华，万宏，段亚群，许增华，张双红，肖珍君

（江西省儿童医院 消化科，江西 南昌 330006）

儿童细菌性腹泻治疗及改善预后的关键在于早期合理使用抗生素。典型者可根据大便性状改变或大便常规结果早期启动抗生素治疗[1]。针对不典型者，因大便细菌培养存在阳性率低、检测周期长的局限性，故是否使用抗生素较难把握，容易造成抗生素滥用或病情延误。笔者团队前期研究开发一种以血降钙素原（Procalcitonin,PCT）与C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）为参数的联合评分系统，该系统对儿童细菌性腹泻具有良好的诊断准确性，当评分≥0.52时可做出早期诊断[2]。然而，它对早期使用抗生素的指导意义尚未明确。因此，本研究拟通过前瞻性实验，探讨该评分系统指导儿童急性腹泻早期抗菌治疗的合理性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

前瞻性收集2016年8月—2017年5月江西省儿童医院新收治的急性腹泻患儿。纳入标准：①年龄1～5岁；②符合《儿童腹泻病诊断治疗原则的专家共识》中有关急性腹泻的诊断标准[1]；③无典型细菌性腹泻表现，即大便白细胞＜10个/HP且无明显黏液脓血便[3]；④PCT与CRP联合评分系统判为阳性（评分≥0.52）[2]；⑤本次起病后未曾使用抗生素；⑥患儿监护人签署知情同意书。排除标准，符合下列任一项者排除：①明显的衰弱乏力、重度脱水或意识障碍；②有严重的基础疾病；③合并肠道外细菌感染；④青霉素或头孢菌素过敏；⑤医生认为不适合参加研究。本方案已获得本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 分组与干预 入选患儿按就诊时间顺序编号，采用随机数字表法分为两组：①实验组（使用抗生素）：第1天初始给予头孢他啶静脉滴注治疗，依据体重和肾功能计算用药剂量。第3天依据疗效决定抗生素调整，有效，则继续使用；无效，则升级使用亚胺培南静脉滴注治疗，依据体重和肾功能计算用药剂量，或者依据药敏试验调整用药。第5天评价最终疗效。②对照组（不使用抗生素）：第1天不予抗生素治疗，第3天依据疗效调整治疗，第5天评价最终疗效。期间若出现典型细菌性腹泻表现，则终止本实验，直接判为治疗无效，并依据临床实际情况处理；若无典型细菌性腹泻表现，则继续不使用抗生素。

两组的补液、喂养等非抗生素治疗不做限制。研究期间，若出现严重并发症、患儿5 d内出院、合并肠道外细菌感染及患儿家属要求退出中任意一项时，研究对象退出研究。

1.2.2 定义与标准 ① PCT 与 CRP 联合评分系统 ：Logit（评分）=-1.83+1.16× 血 PCT（ng/ml）+0.05×血CRP（mg/L），通过换算：评分=exp[logit（评分）]/{1+exp[logit（评分）]}，可计算出评分的具体值。当评分≥0.52时可早期诊断为细菌性腹泻[2]。②典型细菌性腹泻表现：大便白细胞≥10个/HP；明显黏液脓血便；大便细菌培养阳性。满足其中任意一项即可[3]。③疗效判定：痊愈，大便性状及次数复常，连续2次出现成形便或连续24 h未排便，全身症状消失；好转，大便次数明显减少，性状改善，无发热呕吐；无效，大便次数和性状无改善，病情无好转或加重[4]。

1.2.3 数据收集 收集患儿的姓名、性别、体重、住院号、入院日期等一般资料。第1、3和5天均完善血常规、肝肾功能、电解质、血PCT及CRP、大便常规及培养，并收集患儿体温、脱水程度、精神状态、呕吐、哭闹、食欲不振、腹胀、腹痛等表现。不良事件及死亡随时记录。

1.2.4 比较指标 ①主要指标 ：第 5 天治疗有效率。治疗有效率=（痊愈例数+好转例数）×100%/总例数。②次要指标：典型细菌性腹泻发生率（大便白细胞≥10个/HP的发生率、明显黏液脓血便的发生率及大便细菌培养阳性率）、肠道外细菌感染发生率、病死率及不良事件发生率。

1.3 统计学方法

样本量估计：本研究比较的主要指标是治疗有效率，拟比较实验组是否优于对照组，故采用优效性定性实验样本计算方法，每组样本量为[5]：

其中，πC是实验组的有效率，文献报告[6]，儿童细菌性腹泻主要病原对头孢他啶敏感性约为72.0%，故πC取72.0%。πT是对照组的有效率，PCT与CRP联合评分系统的评分≥0.52时其阳性预测值为88.0%[2]，故推算该组中非细菌性腹泻占12.0%，这部分患儿不使用抗生素也有效，故πT取12.0%。Δ=π-πT=60.0%，是希望检测的有效率差异。α是第一类错误，取值0.05，β是第二类错误，取值0.05；查表得（Z1-α+Z1-β）2=10.5[5]。带入上述公式，故每组样本量n=8.96例，同时应常规增加20%例数以防脱落，则n=8.96×120%=10.75例，取整，故最终两组至少各需11例。

数据分析均采用SPSS 19.0软件，计量资料中正态分布以均数±标准差（±s）表示，非正态分布者以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较依次采用t检验与秩和检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用秩和检验或Fisher's精确概率法；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

共纳入实验组与对照组各15例，两组的一般情况、腹泻病情、体温、血炎症指标及诊断系统评分等基线情况差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性（见表1）。所有患者均完成实验，无脱落或方案违背。

2.2 两组疗效比较

到达研究终点第5天时，实验组与对照组的治疗有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组次要指标比较

两组的大便白细胞≥10个/HP的发生率、大便细菌培养阳性率（3例病原菌均为沙门氏菌，标本均为干预开始前留取，干预开始后无培养阳性标本）及明显黏液脓血便的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表3），全组无肠道外细菌感染、死亡及不良事件发生。

2.4 两组干预情况

实验组有12例在第3天评估为治疗有效，故继续头孢他啶治疗至第5天，其中有2例在第4天大便细菌培养阳性，均为头孢他啶敏感菌。有3例在第3天评估为治疗无效，故换用亚胺培南治疗至第5天。

对照组有9例在第3天评估为治疗有效，故继续非抗生素治疗，其中1例在第4天大便细菌培养阳性、1例在第4天出现大便白细胞≥10个/HP，均终止实验，按实际病情处理，余7例继续治疗至第5天。有6例在第3天评估为治疗无效，其中3例无典型细菌性腹泻表现，故调整治疗未涉及抗生素，治疗至第5天，另3例出现典型细菌性腹泻表现（大便白细胞≥10个/HP 1例，明显黏液脓血便1例，大便白细胞≥10个/HP伴明显黏液脓血便1例），故终止实验，按实际病情处理，第5天疗效亦判为无效。

表1 两组基线资料比较 （n=15）

表2 两组第5天疗效比较 [n=15，例（%）]

表3 两组次要指标比较 （n=15）

3 讨论

腹泻是儿童患病的主要原因之一，其中需抗生素治疗的细菌性腹泻约占30%[1]。研究显示，2003～2012年，我国5岁以下儿童中有127 539例死于腹泻[7]，并且农村地区病死率明显高于城市[8]。造成腹泻患儿死亡的原因很多，其中不合理使用抗生素应是重要原因之一。本团队研究发明的PCT与CRP联合评分系统，参数获取容易、计算操作简便，其直接功能是判别细菌感染，而最终目的则是期望能进一步指导临床医生早期合理使用抗生素。

本研究结果显示，针对PCT与CRP联合评分系统判为阳性（评分≥0.52）、无典型细菌性腹泻表现的急性腹泻患儿，到达研究终点时，实验组治疗有效率高于对照组。由于疗效评价包括大便次数、大便性状及全身症状，提示运用抗生素可改善该类患儿的腹泻病情。合理安全使用抗生素具有重要性与紧迫性，而提高早期确诊率、有效控制感染是儿科医生工作的目标[9]。本研究结果证实，PCT与CRP联合评分系统能早期识别感染并指导抗生素合理使用，与上述工作目标相符合，故该评分系统有助于提高临床诊疗水平。

然而，新近有研究称，依据血炎症指标使用抗生素治疗急性腹泻并不合适，其抗生素滥用率可高达64.9%～81.3%[10]。由于该项研究仅以大便细菌培养阳性作为合理使用抗生素的依据、忽视大便培养阴性不能排除细菌性腹泻的临床事实，同时，其纳入的血炎症指标仅包括CRP、白细胞及中性粒细胞百分比，未涉及对细菌感染更具诊断优势的PCT[11]，故其研究结果值得商榷。本研究联合评分系统包含PCT与CRP，更重要的是，直接通过抗生素疗效来反映诊断的合理性，故研究结果更有说服力。

大便白细胞≥10个/HP及明显黏液脓血便的发生率是本研究的次要观察指标，结果显示，两组差异无统计学意义。但应注意的是，从趋势上看，上述事件在实验组的发生率均低于对照组，这与实验组治疗有效率优于对照组的研究结果匹配，提示针对不典型的细菌性腹泻患儿，早期使用抗生素有可能减少典型感染或者严重感染的发生率，从而起到更快控制病情的作用。进一步扩大样本量有助于证实这一推论。

临床医生不仅关注抗生素的疗效本身，而且也非常关注早期合理使用抗生素对患儿预后的改善作用。本研究中，两组均未出现死亡病例，似乎该评分系统指导的抗生素使用对预后并无影响，这也使得实验组治疗有效率优于对照组的阳性结果看起来无足轻重，然而，情况并非如此。由于研究方案在估计样本量时，是以治疗有效率为参数，有可能现有的样本量不足以反映出两组的死亡差异。更重要的是，对照组在出现典型细菌性腹泻表现时，应伦理要求而终止研究并及时给予抗生素治疗，显然，若不使用抗生素而任其进展，对照组必将出现不良预后。

值得注意的是，PCT与CRP联合评分系统对细菌性腹泻的诊断属于间接性，故尚不能完全替代大便常规及大便培养检查。临床实践中，对急性腹泻患儿均应首先完善大便常规与大便培养检查，若结合大便常规与大便性状可明确提示细菌性腹泻（大便培养结果一般需3日后回复），则无需再使用该联合评分系统；若诊断仍有疑问，则可进一步利用本联合评分系统筛查以指导早期治疗，同时追踪大便培养结果以明确诊断。该诊疗策略将有助于医生更加准确的诊断细菌性腹泻以及合理使用抗生素。

总之，PCT与CRP联合评分系统简便易行，对于无典型细菌性腹泻表现但被该系统判为阳性的急性腹泻患儿，抗生素治疗可使其获益。继续扩大样本量研究将有助于进一步证实该结论。