皮肤黑色素瘤流行病学及防治研究进展

林千里 张文俊 汪汇 江华

[摘要] 皮肤黑色素瘤是一种致命性的皮肤恶性肿瘤。在过去的二十多年里，皮肤黑色素瘤的患病率处于明显的上升趋势。皮肤黑色素瘤已成为严重的公共卫生问题，引起了社会的广泛关注。本文就近年来皮肤黑色素瘤的流行病学和防治进行综述。本综述的目的在于通过介绍皮肤黑色素瘤相关内容，帮助临床医生更好地了解该疾病的现状。

[关键词] 皮肤癌;黑色素瘤;流行病学;预防;诊断;治疗

[中图分类号] R739.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）01（c）-0028-05

[Abstract] Melanoma is one of the deadliest types of skin cancer. Over the past two decades， the prevalence rate of melanoma of skin was on the rise. Melanoma of the skin as a clinical problem has become a serious public health issue and has drawn much attention. This review discusses the epidemiology of melanoma of the skin， as well as the treatment and prevention of the condition. The purpose of this review is to present an introduction to the subject， and to be assisted in better understanding for clinicians.

[Key words] Skin cancer; Melanoma; Epidemiology; Prevention; Diagnosis; Therapy

皮肤是人体最大的器官，具有重要的生理作用，如防热、防日光、防损伤、防感染等，同时帮助调节体温、储存水分和脂肪[1]。当长时间暴露于日光环境中时，皮肤会发生癌变。在美国，皮肤癌是最常见的癌症类型[2]。其中，基底细胞皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌在皮肤癌中最为常见[3]。皮肤黑色素瘤只占皮肤癌总体的2%，但是由于其恶性程度高，侵袭性强，是死亡率最高的皮肤癌类型[1，4]。尽管医疗技术的不断进步革新在一定程度上延长了患者生存期，减少了病死率，但是皮肤恶性黑色素瘤的发病人数正逐年增长，且上升幅度明显[5]。这已成为严重的公共衛生问题[6]。

本综述旨在概述皮肤黑色素瘤的流行病学现状、病理特征以及当前的防治策略，以帮助临床医生进一步了解皮肤黑色素瘤。

1 皮肤黑色素瘤患病与死亡情况

1.1 皮肤黑色素瘤患病情况

皮肤黑色素瘤患病人数处于明显的上升趋势。据美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）调查显示，2014年美国皮肤黑色素瘤患者超过了116万。大约有2.2%的人在一生中可能会被诊断为皮肤黑色素瘤。每年每10万人口中将出现22个新发病例。据估计，2017年全美新发皮肤黑色素瘤病例达到8.7万，占肿瘤总体新发病例的5.2%。数据模型分析显示，在过去的10年里，皮肤黑色素瘤新发病例以平均每年1.4%的速度在增长[7]。

黑色素瘤的发生存在一定的性别差异。男性黑色素瘤发生率较女性高，新发病例中男性是女性的1.6倍。白种人是所有种族中发病率最高的人群。此外，根据NCI监测研究项目发布的数据，皮肤黑色素瘤的发生具有一定的年龄趋势，75岁以下人群中，新发病例随着年龄的增长而增多，65～74岁年龄段的新发病例最多，达到22.7%，中位发病年龄为64岁。

1.2 皮肤黑色素瘤死亡情况

每年每10万人口中将有2～3人死于皮肤黑色素瘤。据估计，2017年全美因皮肤黑色素瘤死亡人数达到9730，占肿瘤总体死亡构成比的1.6%。数据模型分析显示，在2005～2014年这10年间，皮肤黑色素瘤病死率总体处于稳定态势。黑色素瘤患者5年生存率由1975年的81.8%上升至2009年的93.1%[7]。

在皮肤黑色素瘤患者中，男性病死率是女性的2.3倍。皮肤黑色素瘤病死率存在一定的年龄趋势，84岁以下人群中，病死率随着年龄的增长而升高，75～84岁是死亡率最高的年龄段，达到24.1%，中位死亡年龄为70岁。

2 皮肤黑色素瘤危险因素

2.1 种族

白种人是皮肤黑色素瘤发病的高危人群。其他如肤色白皙、红色或金色头发以及眼睛呈蓝色、绿色或其他浅色的人群也易发生黑色素瘤[8-9]。皮肤黑色素瘤的发病存在种族或肤色差异，但实际上任何人都可能会发生皮肤黑色素瘤，包括黑色皮肤的人群。

2.2 长期日光暴露

长期暴露于日光下（包括人造日光，如使用日晒机器床）会增加罹患黑色素瘤的风险[10]。

2.3 环境因素

环境因素包括空气、居住环境、工作场所、日常饮食等[11]。

2.4 晒伤史

皮肤晒伤也会增加罹患皮肤癌的风险，尤其是儿童或青少年时期[12]。

2.5 痣

痣是导致皮肤黑色素瘤的一个重要因素[13]。对于皮肤黑色素瘤患者，常表现为皮肤出现一些较大的痣或很多小痣[14]。

2.6 年龄

研究发现，皮肤黑色素瘤的发生与年龄相关[15]。流行病学调查显示，50岁以上的人群更易出现皮肤黑色素瘤[3]。

2.7 家族史

有证据显示，家族中存在异常痣如非典型痣综合征（atypical nevus syndrome）的人群，很可能会发生皮肤黑色素瘤，应密切观察并及时处理[16]。

2.8 免疫因素

皮肤黑色素瘤作为一种免疫原性肿瘤疾病，机体免疫力降低时，会促进肿瘤的生长[17]。目前，已针对皮肤黑色素瘤的这个特点，研发出相应的免疫治疗药物。

2.9 基因

现已证实，相关基因的突变（如NPAS2、EZH2和B-Raf等）与皮肤黑色素瘤的发生也存在一定的联系[18-20]。

3 临床和病理特征

皮肤黑色素瘤起源于产黑色素细胞，恶性程度很高，生长扩散迅速。其初始征兆通常表现为皮肤痣改变，包括大小、形状、颜色以及触摸感受[21]。大多数皮肤黑色素瘤患者会伴有黑色或蓝黑色的痣。皮肤黑色素瘤也会表现为黑色、不规则、外观不整齐的新痣的出现。在临床上，我们常用“ABCDE”法则来辨别皮肤黑色素瘤[22]。A（asymmetry），不对称性，即痣的形状不对称;B（border），痣的边缘不规则，分界不清;C（color），痣的颜色不均匀，可能呈现出黑色、褐色或茶色;D（diameter），直径改变，即痣的大小发生改变，通常会增大;E（evolving），进展性改变，即痣在短期内（如数周或数月）发生了改变。

4 诊断、分型及分期

组织活检是皮肤黑色素瘤诊断的金标准。但是这种方法很难对色素痣和早期皮肤黑色素瘤进行鉴别。当确认组织癌变后，可能还需要对组织样本做进一步的相关基因检测。

根据临床和组织学特征，皮肤黑色素瘤可分为几个主要亚类：浅表扩散型、结节型和恶性雀斑痣黑素瘤等[23]。其中，浅表扩散型皮肤黑色素瘤最常见，占所有病例的70%左右;结节型占5%;而恶性雀斑痣黑色素瘤占4%～15%;其他包括肢端雀斑痣黑色素瘤和结缔组织增生型黑色素瘤等。

皮肤黑色素瘤的疾病分期采用美国癌症联合会（the American Joint Committee on Cancer，AJCC）推荐的TNM分期方案[24]。最新版（第8版）在第7版的基础上做了一些调整。将肿瘤测量标准精确到0.1 mm。T1a期为<0.8 mm且无溃疡。T1b为0.8～1.0 mm（不论溃疡与否）或<0.8 mm伴有溃疡。将T1b、N0、M0纳入ⅠA期。将N类目中局部淋巴结转移描述中“显微可见”和“肉眼可见”分别修正为“隐匿”和“临床可见”;根据局部淋巴结中癌细胞浸润的数目，将“微卫星病灶”“卫星病灶”“过境转移”分别归类为N1c、N2c、N3c。Ⅲ期预后参考N、T判断标准，即原发肿瘤的厚度和溃疡，并从亚组3上升至亚组4（ⅢA～ⅢD）。每个M1亚类中均加入LDH表达指标，LDH升高不再提升至M1c。對于发生中枢神经系统转移的肿瘤，新增M1d。

5 预防

由于紫外线是引起皮肤癌的重要危险因素，因此，对于皮肤黑色素瘤的疾病预防主要是避免长时间的日光暴露，减少紫外线对皮肤的损伤作用。至于涂抹防晒霜和使用化学防护制剂（如维生素等）是否能够降低皮肤黑色素瘤的发病风险，目前尚无确切证据。

6 治疗

目前，对于黑色素瘤患者的治疗有多种方案，可根据皮肤黑色素瘤的分期选择合理的治疗方案[25]。对于Stage 0的患者，原位瘤可进行手术切除;Stage Ⅰ的患者进行手术切除，必要时进行淋巴结清扫;Stage Ⅱ的患者进行手术，有复发风险的术后可用IFN进行免疫治疗;Stage Ⅲ（手术可切除）的患者进行手术，有复发风险的术后可用nivolumab、ipilimumab或IFN进行免疫治疗，或术后使用靶向药物;Stage Ⅲ（手术不可切除）、Stage Ⅳ、复发瘤的患者，进行溶瘤病毒局部注射;免疫疗法;靶向治疗;化疗;姑息疗法（手术切除转移瘤，脑、脊髓、骨转移放疗）。

6.1 外科手术

目前，外科手术切除是各期皮肤黑色素瘤的首选治疗方案[26-28]。手术过程中，需要对患者进行淋巴结绘图，并取前哨淋巴结进行活检。若发现肿瘤细胞浸润淋巴结，需要实施淋巴结清扫术。在术后可能还需要接受辅助化疗，以消灭残余的肿瘤细胞，降低复发的风险。若肿瘤已扩散进入淋巴结、肺、消化道、骨或脑组织，为了控制症状，提高患者生活质量，仍可以实施手术切除肿瘤。

6.2 化疗

具体的给药方式可根据肿瘤的类型和分期进行优化[25]。全身化疗主要是通过口服、静脉或肌肉注射进行给药，药物经血液到达肿瘤细胞。局部化疗是将药物直接置于脑脊液、器官或腹腔等体腔，从而让药物在这些部位发挥主要作用。例如，采用肢体隔离热灌注技术进行局部化疗。该技术可使药物对四肢部位的肿瘤直接发挥作用。目前，美国食品药品监督管理局已批准上市了多种药物用于黑色素瘤的治疗[29]（表1）。

6.3 放疗

在肿瘤患者中，至少有50%需要接受放疗，肿瘤治愈率可达25%[30]。对于皮肤黑色素瘤患者，通常选用外放疗，且可作为姑息疗法用来减轻患者症状，提高生活质量[31]。

6.4 免疫疗法

免疫疗法的目的是提高机体抵抗癌细胞的能力，也称为生物治疗[32]。所采用的物质可来源于机体本身，也可进行实验室制备。这些物质可对机体天然抗肿瘤免疫起到增强、诱导或修复的作用。近年来，有关免疫疗法在皮肤黑色素瘤中的治疗应用引起了研究者的极大兴趣[33-35]。对于皮肤黑色素瘤患者而言，目前有以下几种方案可供选择（表2）。

6.5 靶向治疗

靶向治疗是采用肿瘤特异性的药物对皮肤黑色素瘤患者进行干预治疗[36-37]。这种治疗方案的优势在于，药物只攻击癌细胞，而对正常机体细胞没有影响或影响较小。目前针对黑色素瘤的靶向治疗方案主要包括信号转导抑制剂、溶瘤病毒、血管新生抑制剂。

6.6 疫苗

疫苗作為一种新的黑色素瘤治疗方法，通过激活机体免疫应答，起到杀灭肿瘤的作用[38]。目前已经在外科手术可治疗的三期黑色素瘤患者中开展了相关临床试验[39]。有望为皮肤黑色素瘤的治疗提供新的、有效的治疗方法。

6.7 临床试验

对于黑色素瘤Ⅲ期（不能外科手术）、Ⅳ期及复发患者，目前相关的临床试验正在进行。例如：靶向治疗单独应用或联合应用[40]、局部化疗（如热隔离肢体灌注）[41]等。这些临床试验将有助于进一步优化皮肤黑色素瘤的治疗方案，从而实现治疗效益最大化。

7 小结

尽管科技的发展进步在一定程度上降低了肿瘤病死率，但是皮肤黑色素瘤的患病率正日益升高。影响皮肤黑色素瘤发生的危险因素有很多，其中，紫外线是引起皮肤黑色素瘤的主要因素，避免长期日光暴露将有助于预防皮肤黑色素瘤的发生。早期发现并治疗，将有助于提高皮肤黑色素瘤患者生存期。目前，外科手术是治疗皮肤黑色素瘤的主要手段;大量药物及相关制剂的研发上市，为皮肤黑色素瘤的治疗提供了更多方案选择。然而，为了进一步优化皮肤黑色素瘤的治疗方案，提高患者生活质量，仍需要进行更多的相关领域研究。

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（收稿日期：2018-10-12  本文編辑：罗乔荔）