天麻钩藤颗粒联合美多芭治疗帕金森病的临床研究

王郑 赖天宝 王小西 李晓峰

[摘要] 目的 研究天麻鉤藤颗粒联合美多芭治疗帕金森病（PD）的临床效果。 方法 选择2016年4月～2018年2月在杭州市第七人民医院接受治疗的PD患者174例，按照随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组各87例。对照组予以美多芭治疗，观察组在对照组的基础上再增服天麻钩藤颗粒治疗，两组均治疗3个月，3个月为1个疗程。对比两组疗效、炎性指标及氧化应激指标，帕金森评分量表（UPDRS）评分和简易智能精神状态检查量表（MMSE）评分，以及用药安全性。 结果 观察组总有效率为96.55%，明显高于对照组（88.51%），差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗3个月后两组白细胞介素-4和超氧化物歧化酶水平高于治疗前，且观察组高于对照组;两组肿瘤坏死因子-α和丙二醛水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（均P < 0.05）。治疗3个月后两组MMSE评分明显高于治疗前，且观察组高于对照组;两组UPDRS评分明显低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（均P < 0.05）。观察组的不良反应总发生率为6.90%，与对照组（9.20%）比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 天麻钩藤颗粒联合美多芭治疗PD效果显著，可有效改善患者的炎性状态及氧化应激水平，同时改善其认知功能，药物的安全性较好，值得给予推广。

[关键词] 天麻钩藤颗粒;美多芭;帕金森病

[中图分类号] R742.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）01（b）-0063-05

[Abstract] Objective To study the clinical efficacy of Tianma Gouteng Granules combined with Madopar in the treatment of Parkinson disease （PD）. Methods From April 2016 to February 2018， 174 patients with PD admitted in Hangzhou Seventh People′s Hospital were selected. According to the random number table method， the patients were divided into observation group and control group， 87 cases in each group. The control group was treated with Madopar and the observation group was treated with Tianma Gouteng Granules on the basis of the control group. The two groups were treated for 3 months， 3 months was 1 course of treatment. The efficacy， inflammatory index， oxidative stress index， unified parkinson disease rating scale （UPDRS）， mini mental state examination （MMSE） and medication safety were compared. Results The total effective rate of the observation group was 96.55%， which was significantly higher than 88.51% of the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After 3 months of treatment， the level of nterleukin-4 and superoxide dismutase in both groups was higher than that before treatment， and the level in the observation group was higher than that in the control group， tumor necrosis factor-α and malonaldehyde level in the two groups was lower than before treatment， and the observation group was lower than the control group， the differences were statistically significant（all P < 0.05）. After 3 months of treatment， the MMSE score of the two groups was significantly higher than that before treatment， and the observation group was higher than that of the control group， the UPDRS scores of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the observation group was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （all P < 0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group was 6.90%， compared with 9.20% of the control group， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Tianma Gouteng Granules combined with Madopar is effective in the treatment of PD. It can effectively improve the inflammatory state and oxidative stress level of patients， and improve their cognitive function. The drug is safe and worthy of promotion.

[Key words] Tianma Gouteng Granules; Medopar; Parkinson disease

临床上，帕金森病（Parkinson disease，PD）作为一类神经系统变性疾病，在60岁以上的群体中具有较高的发病率。有报道指出，PD在我国65岁以上的人群当中统计的发病率高达1.7%，由于患者大都伴随运动迟缓和姿态步态障碍，以及静止型微颤和肌强直等症状，可能会较大程度地影响其生活质量[1]。关于PD的发病，中医学认为其主要归属“虚损”范畴，又可称为“颤痉”，病变则处于肾、脾、肝等器官[2]。当前关于PD的治疗，主要是给予西医对症治疗，虽然具有一定效果，但依旧未能遏制疾病的进展。以左旋多巴为主要成分的美多芭虽然能够替代患者脑部多巴胺抑制有关神经递质的下降，但单独地长期应用则可能会发生疗效减退和剂末效应等情况，因此寻找新型用药方案十分必要。近年来，随着祖国医学在临床上的应用逐渐引起重视，中西医结合的治疗措施对PD可能具有更加显著的治疗效果[3]。天麻钩藤颗粒即为一种治疗针对性较强的药物，其所含的天麻和钩藤，以及益母草等中药材具有活血、安神，以及神经保护等重要的药理作用。本文通过联用天麻钩藤颗粒以及美多芭治疗PD，旨在为临床PD的诊治提供科学的数据支持和方案参考，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年4月～2018年2月在杭州市第七人民医院接受治疗的PD患者174例。按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组各87例。其中观察组男41例，女46例;年龄55～69岁，平均（63.67±1.02）岁;病程3个月～8年，平均（4.36±1.03）年。对照组男42例，女45例;年龄57～71岁，平均（63.74±1.19）岁;病程4个月～7年，平均（4.41±1.12）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。纳入标准：①满足2016年版《中国帕金森病诊断标准》[4]中关于PD的诊断标准;②年龄>50岁;③入院1个月内无服用天麻钩藤颗粒以及左旋多巴类药物史者;④可严格根据医嘱服药，且定期进行随访者;⑤患者的监护人均对此次研究知情同意，并已签署同意书。排除标准：①有严重的痴呆亦或是精神类疾病者;②有特发型震颤者;③有帕金森叠加性综合征者;④有恶性肿瘤者;⑤有心、肾、肝、脑等器质性疾病者;⑥有血液疾病、感染性疾病以及免疫类疾病者。本研究已经得到了医院医学伦理委员会的评审通过。

1.2 方法

对照组予以美多芭[上海罗氏制药公司，规格：左旋多巴200 mg与苄丝肼50 mg（相当于盐酸苄丝肼57 mg），生产批号：20150216]，剂量为125 mg/次，2次/d，而后每隔1周另增加125 mg/d，但最终每日用量需<1 g，3次/d，以3个月为1个疗程。观察组在对照组的基础上再增服天麻钩藤颗粒[产自成都的九芝堂金鼎药业公司，规格：每袋装10 g;每袋装5 g（无糖型），生产批号：20150323]，剂量为5 g/次，3次/d，以3个月为1个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 炎性指标及氧化应激指标检测  在治疗前及治疗3个月后的晨间提取两组患者的空腹静脉血4 mL，在4℃环境下给予12 cm离心半径3000 r/min离心15 min分离血清。通过日本日立公司生产的7600-020型全自动生化分析仪以及酶联免疫吸附法检测白细胞介素-4（IL-4）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），以及超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA），有关试剂盒均购自上海的酶联生物科技公司（生产批号：20150822）。

1.3.2 认知功能评价  在治疗前及治疗3个月后应用帕金森评分量表[5]（UPDRS）和简易智能精神状态检查量表[6]（MMSE）对患者的认知功能进行评价，其中UPDRS包括：①日常生活活动;②运动评分;③精神行为和情绪;④并发症。每项分值为0～4分，得分越高表示患者的生活质量也越差。MMSE评分包括：①时间定向力;②地点定向力;③即刻记忆;④注意力和计算力;⑤延迟记忆;⑥语言;⑦视空间。总计30个题目，每题0～1分，分值越高表示患者的认知状态越好。

1.3.3 安全性  记录观察两组患者治疗过程中的不良反应发生情况。

1.4 疗效评价标准

两组均治疗1个疗程后比较疗效。疗效评价标准为，显效：患者的临床症状基本消失，且UPDRS评分下降>50%;有效：患者的临床症状有所改善，且UPDRS评分下降25%～50%;无效：患者仍有临床症状，且UPDRS评分下降<25%，或者症状加重[7]。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

通过SPSS 21.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组总有效率为96.55%，明显高于对照组（88.51%），差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组炎性指标及氧化应激指标的比较

治疗前两组的炎性指標及氧化应激指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗3个月后两组IL-4和SOD水平高于治疗前，且观察组高于对照组;TNF-α和MDA水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（均P < 0.05）。见表2。

2.3 两组UPDRS评分和MMSE评分的比较

治疗前两组UPDRS评分和MMSE评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗3个月后两组MMSE评分明显高于治疗前，且观察组高于对照组;两组UPDRS评分明显低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（均P < 0.05）。见表3。

2.4 两组用药安全性比较

观察组的不良反应总发生率为6.90%，与对照组（9.20%）比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3 讨论

PD属于较为常见的一种运动障碍型疾病，其发病率在神经变性类疾病中长期位居前列，据统计，当前我国65岁以上老年人中PD的发病率甚至高达1%，对患者的日常生活造成了较大的影响[8-9]。关于PD的发病机制目前仍未明晰，但有报道指出，其可能与机体的免疫炎性反应及氧化应激等因素有关[10-12]。其主要症状包括静止型震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态欠稳等，对其治疗也通常局限在症状性治疗，不可逆转PD的进展性趋势，因此，寻找有效的治疗方案逐渐引起了临床医务工作者的重视。

本研究分析后发现，观察组的总有效率为96.55%，明显高于对照组的88.51%（P < 0.05），提示观察组应用天麻钩藤颗粒以及美多芭治疗后的效果明显更好。分析原因，主要是因为两种药物从中西医角度产生了较好的协同增效作用[13-14]。具体而言，美多芭属于左旋多巴和苄丝肼的复方制剂，其中苄丝肼是一种外周多巴脱羧酶的抑制剂，而左旋多巴则是多巴胺的前体，其可于芳香族的L-氨基酸脱羧酶的作用下形成多巴胺，进而缓解患者的运动障碍，达到治疗效果[15-16]。而天麻钩藤颗粒所含的中药材中，天麻和钩藤可发挥平肝熄风止痉的作用，石决明可发挥平肝潜阳的作用，牛膝可发挥引血下行和活血通淋的作用，益母草具有活血利水的功效，杜仲和桑寄生可补益肝肾，首乌藤和茯苓具有宁心安神的功效，上述諸药合用，共奏镇肝熄风和舒筋止颤的功效。因此，将美多芭与天麻钩藤颗粒联用所产生的治疗效果更佳。同时，IL-4在调节机体中T细胞和B淋巴细胞自身的分化和活化，以及在免疫应答等过程当中具有重要作用，其可抑制机体中Th1及Th17细胞因子的转录，针对PD细胞因子朝Th1及Th17偏移的状态具有较好的抑制效果，并可使初始的CD4+T细胞朝着Th2细胞逐渐分化[17-18]。同时，其还能促使Th2细胞不断活化以达到抑制Th1亚群的作用，并能抑制患者的小胶质细胞自身的吞噬能力，进一步介导Th2的免疫应答，最终强化了M2小胶质细胞的不断活化。TNF-α作为临床常用的炎性监测因子，其与PD的发病也密切相关，在正常范围内，其对机体具有较好的保护性作用，但若过量释放，则可能对患者机体产生免疫病理性损伤。这主要是因为PD患者脑内炎性因子水平的上升能够经由血脑屏障而进入到血循环中，并诱发炎性反应，进而致使神经元受损和凋亡。SOD和MDA均为氧化应激指标，其中SOD作为机体中清除氧自由基的一类重要物质，其可对抗和阻断机体内氧自由基针对细胞产生的损害，进而及时地修复已受损的细胞。MDA属于脂质氧化的一类最终产物，其水平的下降通常预示着机体中脂质的过氧化及神经元的损伤程度下降，而此种变化对于PD的病情变化具有较好的指示性意义。本研究发现，治疗后两组IL-4和SOD水平高于治疗前，且观察组高于对照组;两组TNF-α和MDA水平低于治疗前，且观察组低于对照组（均P < 0.05），这提示了观察组治疗后患者的炎性状态以及氧化应激水平均得到了更加明显地改善。原因可能是因为观察组的综合疗法更好地改善了患者的病情症状，缓解了机体的炎性状态及氧化应激反应，最终使得上述指标明显改善[19]。此外，MMSE评分和UPDRS评分均是评价认知功能的问卷方式，本研究显示，治疗后两组的MMSE评分明显高于治疗前，且观察组高于对照组;两组的UPDRS评分明显低于治疗前，且观察组低于对照组（均P < 0.05），这提示了观察组治疗后的认知功能也得到了更加明显的改善。原因主要是因为天麻钩藤颗粒中天麻素和黄芩苷等成分，可较好地保护患者的多巴胺能有关神经元，并对黑质区的能量代谢也具有较好的改善作用，还可明显降低患者脑部乙酰胆碱酯酶的活性，最终更好地改善了PD患者的认知功能[20-21]。最后，本研究结果显示，观察组的不良反应总发生率为6.90%，与对照组的9.20%比较，差异无统计学意义（P > 0.05），这说明了观察组所应用的综合性治疗方案具有较高的用药安全性。原因主要是因为观察组增加的药物天麻钩藤颗粒属于中药制剂，具有低毒及药性温和等特点，不会增加患者的不良反应。这在刘晓玲[22]的报道中也有类似的结论。

综上所述，应用天麻钩藤颗粒以及美多芭联合治疗PD患者，不仅还可有效改善患者的炎性状态及氧化应激水平，同时还能改善其认知功能，药物的安全性较好，效果显著，值得给予推广。

[参考文献]

[1]  王静.美多芭联合普拉克索治疗帕金森病的疗效及安全性[J].临床医药文献电子杂志，2017，4（17）：3339-3341.

[2]  许程燕.滋阴息风汤联合美多芭治疗肝肾阴虚型帕金森病非运动症状的临床疗效研究[J].中医临床研究，2017， 9（30）：13-14.

[3]  焦娟.归芍柔筋汤加减联合美多芭治疗帕金森病疗效观察[J].深圳中西医结合杂志，2017，27（5）：28-29.

[4]  中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病的诊断标准（2016版）[J].中华神经科杂志，2016，49（4）：268-271.

[5]  洪雁.帕金森病常用评分量表[J].中国现代神经疾病杂志，2002，2（5）：277-277.

[6]  周小炫，谢敏，陶静，等.简易智能精神状态检查量表的研究和应用[J].中国康复医学杂志，2016，31（6）：694-696，706.

[7]  郝俊辉.金刚烷胺联合美多芭对帕金森病患者运动功能的影响[J].国际医药卫生导报，2018，24（5）：726-728.

[8]  Pan X，Chen C，Huang J，et al. Neuroprotective effect of combined therapy with hyperbaric oxygen and madopar on 6-hydroxydopamine-induced Parkinson′s disease in rats [J]. Neurosci Lett，2015，23（600）：220-225.

[9]  冯琬迪，王媛媛，盖聪，等.针刺联合美多芭对帕金森病小鼠脑多巴胺神经元及蛋白激酶B表达的影响[J].北京中医药大学学报，2017，40（3）：241-246.

[10]  Wang HM，Yang MH，Liu Y，et al. Effectiveness of Bushen Huoxue Granule on 5-serotonin and norepinephrine in the brain of Parkinson′s disease patients with depressive state [J]. Chin J Integr Med，2014，20（12）：944-948.

[11]  马宇，李兴贵，展群岭，等.普拉克索与美多芭合用配合心理治疗应用于帕金森病合并睡眠障碍患者的效果[J].检验醫学与临床，2018，15（1）：30-33.

[12]  刘越存，黎展鸿，陈雄辉.美多芭联合盐酸普拉克索治疗对帕金森病患者焦虑抑郁状态及血清炎症因子水平的影响[J].中国医药科学，2017，7（7）：12-15.

[13]  杨丽娟，何晓燕，沙晶，等.美多芭联合tDCS治疗PD的疗效及对UPDRS评分的影响分析[J].脑与神经疾病杂志，2017，25（11）：661-664.

[14]  顾亮亮，付国惠，张保朝，等.天麻钩藤颗粒联合左旋多巴治疗帕金森病的疗效及对血清炎性因子和SOD、MDA、Cys-C的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2018，16（1）：95-97.

[15]  张立娟，张倩，王康锋，等.天麻钩藤饮对帕金森病模型大鼠行为学及纹状体内多巴胺含量的影响[J].江苏中医药，2018，50（2）：79-82.

[16]  张小锋.帕金森病患者采取美多芭联合司来吉兰治疗的效果及安全性观察[J].临床医学研究与实践，2018，3（6）：38-39.

[17]  Liu H，Chen L，Zhang Z，et al. Effectiveness and safety of acupuncture combined with Madopar for Parkinson′s disease：a systematic review with meta-analysis [J]. Acupunct Med，2017，35（6）：404-412.

[18]  吴艳，杜娟.美多芭联合恩他卡朋对帕金森患者抗氧化应激的研究[J].药学与临床研究，2017，25（1）：6-8.

[19]  李冬云，韩冰.美多芭联合普拉克索治疗中晚期帕金森病的临床效果及安全性探讨[J].中国实用医药，2018， 13（10）：143-144.

[20]  岳亚男，郑晨星，李雷申，等.熄风止震汤加减联合天麻钩藤颗粒对帕金森病患者日常生活能力及睡眠质量的影响[J].亚太传统医药，2017，13（22）：160-161.

[21]  黄月芳，楼招欢.天麻钩藤颗粒对偏头痛模型小鼠的活血、抗炎、镇痛作用观察[J].浙江中医杂志，2013，48（12）：908-909.

[22]  刘晓玲.健脾益肾活血方联合美多芭治疗早期帕金森病的疗效观察[J].中国中医药科技，2017，24（2）：228-229.

（收稿日期：2018-06-26  本文编辑：封   华）