神经精神性狼疮影像研究进展

吴昊 徐金华*

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫介导以免疫性炎症为突出表现的慢性疾病，可造成全身各系统、脏器和组织的损害。当累及神经系统时，可引起一系列中枢、外周的临床症状，称为神经精神性狼疮（neuropsychiatric SLE，NPSLE），其发病率可高达75%[1]。目前诊断NPSLE广泛采用1999年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）修订的分类标准[2]，该标准针对19项NPSLE临床症状（如无菌性脑膜炎、脑血管疾病、脱髓鞘综合征、头痛、癫 、认知功能障碍、情绪异常及精神病等12项中枢神经系统症状和格林-巴利综合征、单神经病变、重症肌无力、颅神经病变等7项外周神经系统症状）进行了标准化的命名和定义，临床上SLE病人只要出现上述19项中的一项即可诊断为NPSLE。2001年SLE国际临床协会对此标准进行了进一步的完善[3]，强调在诊断NPSLE时需要综合考虑以下3点：①SLE病人起病与发生神经精神症状的时间间隔越长，两者相关度越低；②评估SLE病人发生神经精神症状的潜在因素（非SLE相关）；③ACR标准中的某些症状也多发生在普通人群中，故易出现诊断偏倚。

NPSLE的发生可显著降低病人生活质量[4]，也可导致SLE病人死亡，死亡率可达19%[5]。该病临床表现多样，且早期症状较隐匿，神经病变病理取材困难，脑功能改变缺乏量化指标，极易因漏诊、误诊而致预后不良，因此极有必要寻找一种无创且敏感的检查手段。近年来发展迅速的神经成像技术弥补了目前临床常规诊断手段的不足，其功能成像技术除了能检测脑形态学的异常外，还能显示脑功能学上的异常改变，在NPSLE的早期诊断、病情监测及治疗评估等方面均具有很大应用前景。

1 常规MRI

常规MRI可清晰显示脑结构与形态的变化，是目前诊断NPSLE的首选影像检查技术。19%~75%的SLE病人常规MRI扫描结果异常[6]，多表现为脑炎样改变、脑萎缩、脑梗死、脑白质脱髓鞘等，病灶多分布于大脑皮质下白质及基底节区。由于MRI上显示的这些病变同NPSLE病人常见的头痛症状相关性不高，因此MRI可用于排除脑膜炎、静脉窦栓塞、可逆性后部脑病综合征等可能导致头痛的病因。此外，有癫 症状的病人常可见到皮质高信号，且有可能进展至脑萎缩。对于伴发局灶性癫的病人，MRI检查可用于寻找可能存在的感染、血管炎以及局灶性NPSLE病灶。尽管如此，常规MRI显示的脑形态学改变与病人临床上神经精神症状的相关度亦不高，约50%伴有神经精神症状的SLE病人常规MRI扫描可显示为正常[7]，而20%~50%无神经精神症状的SLE病人在T2WI或液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上表现为皮质下白质高信号[6]。鉴于常规MRI对NPSLE某些神经精神症状缺乏敏感性和特异性，现临床上多在常规MRI基础上应用功能MRI（fMRI）技术来综合评估SLE病人的脑形态学及功能学的改变。

2 功能MRI

2.1 扩散加权成像 （DWI） DWI技术可反映脑组织中水分子的扩散运动情况，且可通过表观扩散系数（ADC）值进行定量分析。有研究[8]表明，NPSLE病人脑组织的ADC值较正常对照组明显增加，认为是脑组织的完整性遭到破坏后，其内水分子的扩散运动较正常脑组织不受限。一般认为，ADC值降低提示细胞毒性水肿（如伴有急性脑梗死的SLE病人），而ADC值升高则表明存在血管源性水肿（如伴有可逆性后部脑病综合征的NPSLE病人），从而可鉴别NPSLE病人脑细胞损伤的类型，对临床治疗具有一定的指导作用[9]。

2.2 扩散张量成像（DTI） DTI可通过测量组织内水分子扩散的程度和方向反映神经传导功能和脑白质纤维束的完整程度，有助于判断NPSLE引起的脑白质小血管缺血是否累及白质纤维束进而影响其传导功能。有研究[10]表明DTI可以显示无明显神经精神症状的SLE病人胼胝体及扣带回的异常，并认为这是SLE病人学习及记忆能力损害的结构基础。DTI及扩散峰度成像的扩散参数能较敏感地检测到早期NPSLE病人脑微观组织的变化，可为NPSLE的早期诊断及发病机制的研究提供可能[11]。

2.3 磁化传递成像 （magnetization transfer imaging，MTI） MTI可通过增加组织对比度来反映脑白质髓鞘完整性及轴突密度。其中，磁化传递率（magnetization transfer ratio,MTR）可用来定量分析组织中大分子蛋白质含量的变化，能检测出常规MRI检查阴性的微观神经病理改变[12]，从不同于DTI的另一个角度反映NPSLE存在的病理改变[13]。NPSLE病人表现的脑组织MTR值低，提示可能存在轴索损伤、脱髓鞘、微血管源性缺血、脑实质水肿和胶质增生[13]。NPSLE病人脑组织学检查也证实有脑水肿、神经元丢失和脱髓鞘、小胶质细胞和反应性星形细胞增生、微梗死和弥漫性缺血改变，以上均可影响MTI影像对比[14]。因此，MTI技术可较好地反映NPSLE病人存在的脑组织微观病理结构改变，并可以区分活动期及慢性期病变，有望用于监测治疗效果[6]。

2.4 磁敏感加权成像（SWI） 该技术是利用去氧血红蛋白与氧血红蛋白的磁化率不同而产生影像对比。主要参数包括横向弛豫率（R2、R2*）和相位值（R2'）。SWI对脑微小出血灶（直径＜1 mm）极为敏感，研究[15]表明SWI对脑微出血的敏感度为常规MRI扫描的3~6倍，更有利于发现早期NPSLE造成的微血管出血性损害，以及发现可能存在的蛛网膜下腔出血 （SLE病人发生蛛网膜下腔出血的风险是普通人群的4倍）。目前有关SWI在NPSLE中的应用罕见报道，其应用价值仍需进一步探讨。

2.5 灌注加权成像（PWI） 该技术可反映组织内微血管分布及血流灌注情况，主要有动态磁敏感对比增强 （dynamic susceptibility contrast-enhanced T2*-weighted perfusion MRI,DSC-MRI）和动脉自旋标记（arterial spin labeling,ASL）两种方法。 DSC-MRI是一种微创（需注射钆对比剂）、可定量评估脑血流动力学状态的方法，同核医学技术相比，其无辐射、空间分辨率较高，并可同解剖图像一致性融合，同时得到局部脑血容量（rCBV）和脑血流量（CBF）的定量指标[16]。目前将DSC应用至SLE的相关研究并不多，且结果不太一致[16-18]，尚未寻找到脑血流灌注同神经精神症状、疾病活动度和严重指数直接相关的证据。但最近一项研究[19]应用DSC-MRI对比37例原发性NPSLE、16例继发性NPSLE、26例无NPSLE的SLE及31例正常对照者发现，原发性NPSLE病人同正常对照相比，其在多个常规MRI上表现为脑白质区CBF和CBV减低，而同继发性NPSLE和无NPSLE病人相比，其双侧半卵圆中心CBF减低。以左侧半卵圆中心CBF=0.77为界值，可以将继发性或无NPSLE病人同原发性NPSLE病人区分开 （敏感度80%，特异度67%~69%），且较常规MRI诊断原发性NPSLE敏感度明显提高（分别81%和19%~24%），DSC-MRI和常规MRI联合应用，鉴别原发性和继发性NPSLE的特异度可高达94%~100%。

ASL的灌注加权成像可定量并重复测量CBF，相比DSC-MRI，其无需注射对比剂，目前多用于烟雾病、脑肿瘤，但未见用于NPSLE报道。由于SLE病人因脑血管病事件死亡占10%~15%，今后可以尝试探讨PWI在NPLSE脑血管病预测中的价值。

2.61H-MRS1H-MRS可对神经标志物，如天门冬氨酸（NAA）及胆碱（Cho）等的变化进行定量并可监测疾病进程，在检测SLE病人神经损伤或功能障碍方面较常规MRI更敏感。SLE病人脑白质NAA/Cr峰较正常人明显下降，Cho水平同炎症及疾病活动程度相关，在伴有脑白质病变及神经精神症状的SLE病人中Cho/Cr比值增高，因此Cho/Cr比值可以作为预测SLE病人脑白质改变的影像指标[20]。此外，还有研究[6]发现NPSLE病人后扣带皮质束的脑灰质NAA峰也是降低的，这同DTI显示的扣带回异常相一致[10]。

此外，扩散加权磁共振波谱（DW-MRS）借助MRS对细胞类型的特异性和DWI对微结构的敏感性，通过检测脑组织细胞内代谢物的扩散情况，对细胞和组织微观结构的间室特性进行研究[21]。Ercan等[22]首次将DW-MRS和DTI联合选择性应用于研究轴索和微观结构，比较了伴NPSLE和不伴NPSLE的SLE病人的胼胝体的潜在微观结构改变，并同健康对照相比发现，NPSLE病人平均扩散率和轴向扩散率升高，伴细胞内总Cr水平和总Cho水平升高。SLE病人总Cr和总Cho水平同SLE活动度呈正相关。这些改变同反应性胶质细胞的形态学变化相一致。因此认为胆碱复合物和总Cr水平的扩散率可作为反映胶质细胞对炎性反应的标志物。

2.7 血氧水平依赖 fMRI（BOLD-fMRI） BOLD-fMRI技术是一种可用于研究人类认知功能的检查方法，还可“描绘”出某一特定任务的激活脑区图。其不仅可在任务态下观察NPSLE病人脑功能区的激活情况，还可在静息态下反映病人在闭目清醒状态下自发的脑活动，可作为疾病早期发现或预后评估的依据。研究表明，即便无NPSLE的病人也存在轻度的认知及记忆功能障碍，应用任务态fMRI可发现这些损害主要是由右侧背外侧前额叶-顶叶后部和海马旁回默认网络引起[23]。除此之外，还存在决策能力下降[24]。因NPSLE病人多伴有认知功能障碍[25]，他们在完成记忆任务中，相比对照组，其额顶叶表现出更多的激活区，表明其可能需要建立新的皮质通路来弥补经典通路的功能受损[26]。由此可见，在SLE的研究中应用BOLD-fMRI技术可检测病人的记忆力、注意力、视觉空间信息处理能力等多种认知功能损伤的程度，从而可解释病人相关症状并指导临床治疗。

3 核医学显像

3.1 单光子发射体层成像（SPECT） SPECT通过检测细胞的生物学活动可对器官病变定位和定性。该技术可用于分析NPSLE病人脑血流量的改变，并评估疾病的活动程度。有研究者[27]发现NPSLE病人SPECT结果表现为脑血流量降低，并与临床神经精神症状如抑郁、记忆损害等相关，但其相关程度的特异性较低，且存在较高的假阳性率，故在NPSLE诊断应用中较其他影像学手段无明显优势。但Qiu等[28]研究认为SPECT比MRI更敏感，MRI未见异常的病人行SPECT检查均可见异常，主要表现额颞叶等多个脑区严重低灌注，因而可用来随访治疗疗效。因此，有关SPECT在NPLSE病人应用价值尚需进一步探讨。

3.2 正电子发射体层成像（PET） 该技术利用湮没辐射和正电子准直技术在活体内检测显像剂的空间分布情况及动态变化。在NPSLE相关研究中，PET可评估包括脑内葡萄糖代谢、氧消耗及脑血流量在内的多种指标，对亚临床NPSLE、早期脑功能性损害的诊断敏感度显著高于MRI[29]。有研究[30]表明伴有癫症状的NPSLE病人脑部常规MRI扫描无异常，但PET显示颞叶代谢增强，放射性浓集，为癫 发生提供了影像证据，同时也提示PET与MRI技术的结合能够对NPSLE进行早期诊断、病情监测和治疗评估[31]。

4 小结

NPSLE是SLE的严重并发症，是SLE病人死亡的主要原因之一。目前NPSLE发病机制尚不明确，且存在早期临床症状隐匿、脑组织活检取材困难等诸多不利因素，导致其在早期诊断、病情评估等方面均存在一定难度。

神经功能成像技术的发展为NPSLE病人的早发现早治疗提供了更多的可能，但目前关于NPSLE的fMRI大样本量研究较少，且该病病人的某些临床症状（如头痛、认知障碍等）与其影像学上改变的相关性仍需要进一步研究确证。随着越来越多的影像学新技术的开发和应用，将会为NPSLE的临床早期诊断、早期治疗及疾病监测提供更多帮助。