隐源性肝硬化临床研究进展

嵇小琴 龚健 李磊

肝硬化为慢性肝病终末期的主要表现之一，在普通人群的全因死亡率中占有重要比重。不同国家和地区肝硬化的病因学分布具有不同的特点。欧美国家以酒精性肝病为首要原因，亚太地区，尤其是我国以乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染为主要原因。随着生活方式、医学模式转变等因素的变化，肝硬化病因谱也在不断变化[1-2]。隐源性肝硬化(cryptogenic cirrhosis, CC)作为由非常见原因所致的一种特殊肝硬化类别，随着人们对病因学认识的深入，CC的临床特征也不断发生变化[3]。本文就CC相关病因、临床特征和诊断治疗方面进展作一综述。

一、CC内涵的演变

CC作为一个独立的肝硬化临床类型，其特点即“原因不明”，因此诊断为一种排除性诊断。随着医学进步，越来越多的导致肝硬化的原因开始被人们所认知。一些既往认为预后良好的慢性肝病，近年也证实可以导致肝硬化。因此，CC的内涵一直在不断演变[4]。

上世纪分子病毒学进展迅速，尤其是HBV、 HCV的发现，其导致的慢性肝炎、进展为肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的经典临床过程为人们所熟知。随着乙肝疫苗的广泛接种、血制品使用的严格管控、抗病毒药物的进展，新发感染的有效控制，现症慢乙肝和慢丙肝患者也得到了有效的治疗，尤其是口服核苷类抗HBV药物和直接作用抗病毒药物(direct acting antiviral drugs, DAA)的临床应用，进展为肝硬化的风险大为减低[5-6]。尽管此类肝硬化的占比逐年下降，但由于我国病毒性肝炎患者存量基数巨大，在相当长一段时间内仍将是主要疾病负担之一。

随着免疫学检测手段的进步和可及性增强，自身免疫性肝病：原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝病及重叠综合征的临床诊断率越来越高。熊去氧胆酸及免疫抑制剂等的临床合理应用，使得此类肝病所致肝硬化情况也得到较为满意的控制。但也存在一些血清学标志物阴性的此类慢性肝病，由于其缺乏临床症状或表现轻微，不易引起重视，其导致的肝硬化也是CC的一个重要组成部分。

酒精性肝炎、酒精性肝硬化已受到人们的广泛关注。肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征等的普遍存在，近十余年来非酒精性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的发病率和患病率逐年攀升。既往认为其预后良好，但近年来的研究发现，其进程不容乐观，且已证实其为现阶段导致CC的主要原因[2-3,7]。血管性疾病、药物、毒物、代谢性肝病(肝豆状核变性、血色病等)、寄生虫性肝病(日本血吸虫、肝吸虫等)导致的肝硬化，随着检测手段的进步也逐步为临床医务人员所认识，而排除在CC的原因之外。

目前一般认为诊断CC的内涵为：(1)临床、影像学、组织学符合肝硬化诊断；(2)排除病毒感染相关肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病相关肝硬化、Wilson病、血色病、血吸虫性肝硬化、营养不良性肝硬化、中毒性肝硬化、血管性肝病肝硬化阶段者。其中，排除标准在不断得到更新和拓展，因此CC的诊断具有较为明显时代特征。

二、CC的病因学研究

尽管越来越多的肝硬化原因为人们所认知，但CC仍将持续存在，在临床诊疗中的重要性仍不容忽视。关于肝硬化病因学的研究，不同地区存在一定的差异，CC占比、病因构成也所有不同。

早期研究认为CC在肝硬化患者中的比率大约在5%～30%，其原因包括隐性酒精滥用、隐匿性肝炎病毒(非HBV和HCV)感染、未检出的自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、α1抗胰蛋白酶表型异常等。除了前述引起CC的原因，研究还发现NAFLD可能是导致CC的最可能的主要原因之一[2-4]。近期美国的另一项研究也证实了其推论，Setiawan VW等研究了美国白人、黑人、拉美裔美国人、日本人和夏威夷土著人的慢性肝病和肝硬化患病率的潜在病因。该研究共有106 458例患者参与，在1999—2012年间进行评估。结果发现有5 783例存在慢性肝病，其中2 208人罹患肝硬化。黑人和夏威夷土著人的慢性肝病的患病率为3.9%，白人为4.1%，拉美裔美国人为6.7%，日裔美国人为6.9%。对于每个种族而言，NAFLD均是慢性肝病的最常见原因(52%)，其次是酒精性肝病(21%)；因此证实，NAFLD是肝硬化，尤其是CC，最常见的原因[8]。

我国温岭地区的一项研究，对2005—2014年共2 041例肝硬化患者的病因学资料进行了分析研究，结果发现乙肝肝硬化1 565例(76.68%)、酒精性肝硬化233例(11.42%)、自身免疫性肝硬化52例(2.55%)、乙肝合并酒精性肝硬化63例(3.09%)、隐源性肝硬化55例(2.69%)[9]。最近日本的一项研究回顾了1 166例肝硬化患者的临床资料，发现HBV和HCV所致肝硬化比例明显下降，而酒精性肝炎和不明原因导致的肝硬化已经成为肝硬化的主要构成部分。在对其中100例CC患者进行了为期19年的观察，发现其中NAFLD导致者占了近50%[10]。因此，亚太地区的研究结果和其他地区一致，除了其他尚未为大家所认知的原因外，NAFLD已经成为CC的主要原因。

三、CC的临床特征及预后

基于CC内涵和病因学构成的变化，CC的临床特点同其他类别肝硬化也具有自身特点。基于目前研究结果，认为NAFLD是CC的主要原因。

虽然大多数CC病人都存在不止一种临床表现，但研究发现不伴有食管静脉曲张出血的新发腹水是CC常见的首发表现，约占30%。门静脉高压出血而不伴有明显腹水的发生率在20%左右，肝性脑病作为首发症状者约为6%。大约有一半的患者是由于出现轻微不适而就诊的，其中乏力为17%，肝酶轻度升高者为11%，无法解释的血小板减少约为6%。还有10%的患者系在因罹患其他疾病行手术治疗过程中意外发现的[4]。

近来意大利的一项研究[3]对102例CC患者和110例丙肝肝硬化患者的临床特征进行了比较分析：与丙肝肝硬化相比，CC患者表现出明显更高的代谢综合征患病率(分别为12%和54%)、超重/肥胖、高BMI、糖耐量异常、高血压、高脂血症、高尿酸血症、心血管疾病、肝外肿瘤和胆结石。在进行为期42个月的随访后发现，肝功能失代偿、发生HCC和死亡的几率在CC和丙肝肝硬化人群中分别为60.8% vs 54.4%、16.7% vs 17.2%、39.2% vs 30%。CC患者的中位数生存时间为60个月。死亡的独立预测因子是诊断肝硬化时患者的年龄和Child-Turcotte-Pugh (CTP)评分。CTP A级的CC患者HCC的发生率相对其他人群增加了大约1倍。因此认为CC患者预后更差，发生肝功能失代偿和HCC可能性明显增加。年龄、肝功能严重损伤、肾功能受损的CC患者发生肝功能失代偿和死亡的风险显著增加。CC患者早期发生HCC的风险相对较高。另一项研究发现：同非CC比较，CC患者年龄偏大(66.4±12.5 vs 60.7±11.3岁,P< 0.0001)、女性居多(43.6% vs 26.6%,P= 0.003)、病情较轻(CTP C 8.5% vs 15.9%,P=0.042)、代谢综合征发生率明显升高(83% vs 51.2%,P<0.0001)，由此其住院时间显著延长[11]。

鉴于CC的临床诊断相对困难，诊断时病程相对较长，其导致的HCC等严重后果对患者生命构成严重威胁，因此临床上应重视CC的诊断。

四、CC和HCC的关系

既往对于NAFLD的关注相对较少，一般认为其预后良好。但基于目前对NAFLD、CC和HCC的研究发现，在NAFLD发展的漫长过程中，尤其是非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)与肝纤维化、肝硬化密切相关。意大利一项针对肝硬化相关HCC的研究的641例患者中，共有44例CC患者，对其中的23例患者进行了密切的随访，并同嗜肝病毒和酒精相关的肝硬化患者比较了糖尿病、高血压、冠心病、血脂异常、肥胖家族史和个人史以及生化学检测数据。在CC患者中，肥胖和糖尿病的患病率显著较高，尽管肝功能相似，但CC患者的葡萄糖、胆固醇和甘油三酯水平较高，胰岛素抵抗参数增加，转氨酶水平较低。在进行年龄和性别相匹配后比较，证实NASH是导致CC及HCC的最主要因素。并认为HCC可能是与NASH相关肝硬化的晚期并发症之一。因此，NASH-CC-HCC 的发病模式开始逐渐得到普遍认可[12]。

HCC的发生和肝纤维化进展也具有一定的相关性且存在相互作用。研究证实肝纤维化和α-SMA阳性纤维母细胞的存在不仅是肝脏癌前环境(premalignant environment，PME)的重要特征，而且是肝脏肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)的特征之一。目前普遍认为，这些肿瘤相关纤维母细胞(cancer-associated fibroblasts，CAF)是由肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)衍生而来的。在TME中，细胞外基质发生了明显变化，胶原蛋白Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅹ、ⅩⅣ、ⅩⅤ、ⅩⅥ和ⅩⅧ，以及巢蛋白-1(nidogen-1)、饰胶蛋白聚糖、基底膜聚糖和多层黏连蛋白亚单位[13]均发生了改变。机械应力转导诱发的YAP信号促进了CAF的产生，这表明肿瘤力学和基质成纤维细胞之间复杂的相互作用，促成了TME关键成分的产生[14]。此外，观察到β-连环蛋白变异的HCC患者其肝纤维化程度有所减轻的现象，表明HCC基因组特性似乎可以影响基质成分的活化[15-16]。越来越多的临床研究表明，肝纤维化、α-SMA阳性纤维母细胞、激活的HSC与HCC切除术后预后不良有关，这表明纤维性TME在促进肝细胞癌进展方面具有关键作用：在肝细胞癌治愈性切除术的患者中，存在高水平的瘤旁纤维母细胞浸润者，其整体生存的风险增加了1.6倍和无复发存活的风险增加了2.3倍[17]。多项研究表明，在HCC术后的患者中HSC或α-SMA基因的表达，与术后患者的低存活率和HCC的高复发率相关[18-19]。在动物模型中也发现了类似的情况，在这些模型中，将活化的HSC和HCC细胞共同注射到实验小鼠体内，促进了皮下和原位肿瘤的生长[19-20]。

五、CC的治疗现状和前景

尽管肝病治疗手段日益完善，延长了终末期肝病的生存期，提升了患者的生活质量。但鉴于CC的临床诊断往往较为滞后，对NAFLD的重视是现阶段防治CC的主要措施。除调整生活方式、抗纤维化、治疗各种并发症等综合治疗外，肝移植是目前解决终末期肝硬化相关疾病的根本方案，肝移植在CC中的应用正逐年得到人们的关注[21]。

NAFLD相关肝硬化和其他原因导致的CC已成为美国肝移植受体库中的首要人群。根据对1994—2016年间注册的肝受体库数据进行分析，有16 214例(7.3%)CC患者、11 598(5.2%)例NASH患者。在2004年之前，NASH所占比例很少，但2009年之后开始快速增加。在整个观察期间，与NASH导致的受体相比，CC患者更年轻，代谢综合征发生的情况较少。与其他慢性肝病导致的受体患者相比，CC患者罹患代谢综合征成分疾病的可能明显增加(P<0.0001)。相比较而言，CC或NASH患者在等待移植期间因病情恶化或死亡而被从名单中剔除的可能更大。另外观察到，在14 052例肝移植后的患者中，除移植后的糖尿病外，CC、NASH和其他慢性肝病导致的肝移植患者之间情况相似[22]。

目前，肝硬化患者肝脏移植后的存活率很高，即使对于病情严重的病人也是如此。然而，在过去的十年里，美国每年肝移植的例数一直仅保持在6 000例左右。然而，对于大多数肝硬化患者来说移植仍然是不现实的。每年大约有1 500例肝硬化患者在等待肝移植的过程中死亡。因此，事实上肝移植在医学上只适用于小部分的肝硬化患者，大部分患者因为存在经济问题、精神障碍和/或缺乏社会支持等而最终被排除在肝移植等待名单之外。

缓和医疗是一种通过提供完善的护理、减轻身体不适、对患者及其家庭提供情感支持，以达到改善那些严重疾病患者的生活质量为目的的一种医疗模式。缓和医疗在晚期恶性肿瘤、老年医学中已得到重视和逐步推广，但在肝硬化患者中尚未受到广泛关注。由于前述原因，相当一部CC或其他原因的失代偿期肝硬化患者，无法进行肝移植，且存在多种肝硬化合并症的状况下，缓和医疗具有重要的现实意义。

重视增加对缓和医疗的利用，特别是针对住院患者，不仅可以改善患者生存质量，减少精神痛苦，同时可以有效节约医疗成本。多项针对住院患者的前瞻性和回顾性分析显示，采用姑息治疗患者的费用显著降低，尤其是对于病情严重的病人以及在入院初期即开始实施的患者[23]。病例对照研究发现，住院实施缓和医疗，无论对于那些最终康复还是死亡的患者来说，都可以大大节省医疗费用。来自美国的数据显示，采取了缓和医疗措施的失代偿期肝硬化住院患者，在临终前的住院医疗费用相对于未实施缓和医疗的患者，平均可节约近9千美元[24]。

六、小结与展望

CC的内涵、临床特点、预后及治疗具有明显的时代特征。随着医学的进步，CC的内涵还将不断拓展。现阶段NAFLD是导致CC的主要原因，需重视NAFLD的防治。关注此类患者HCC相关指标的监测、代谢综合征相关症候群的处理对于改善CC预后具有重要意义。大力推进器官捐献工作、提高肝移植手术的可及性对于根治CC等终末期肝硬化具有现实意义。缓和医疗将有助于改善CC患者的生活质量及合理节约医疗资源。