地中海贫血造血干细胞移植后可逆性后部脑病综合征2例并文献复习▲

苏霞云 吴梅青 黄 睿 韦杰敏 李桥川

(广西医科大学第一附属医院血液内科，南宁市 530021，电子邮箱：suxiayun@sohu.com)

异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是唯一能够治愈重型地中海贫血的方法，但移植后的并发症严重影响其疗效[1]。可逆性后部脑病综合征(posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES)是allo-HSCT少见的神经系统并发症，不及时诊治可危及患者生命[2]。本研究报告2例地中海贫血allo-HSCT后PRES并文献复习，为及时诊治PRES提供经验。

1 临床资料

病例1，女童，7岁，于2009年确诊为地中海贫血，于2016年12月28日开始接受同胞allo-HSCT治疗。预处理方案为白消安、环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白、氟达拉滨。移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)预防方案为环孢素、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤。2017年1月9日回输供者造血干细胞。1月30日(即移植后21 d)出现急性GVHD，调整环孢素为他克莫司，应用甲强龙、巴利昔单抗和甲氨蝶呤治疗GVHD。3月8日(即移植后58 d)患儿出现头痛，测血压152/98 mmHg，此后反复出现全身肌肉抽搐、两眼上翻、意识障碍、大小便失禁。颅脑MRI提示：两侧枕顶叶、右侧额叶可见多发斑片状T1等信号T2稍高信号，液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列高信号影。颅脑CT未见异常。经多学科会诊诊断为PRES。立刻停用他克莫司，应用甲强龙、吗替麦考酚酯和CD25单克隆抗体联合治疗GVHD，给予地西泮联合苯巴比妥镇静、硝普钠控制血压，间断给予甘露醇或白蛋白脱水。经治疗后患儿症状逐渐缓解，3月25日给予他克莫司预防GVHD，4月7日复查颅脑MRI及CT均未见异常，移植后18个月停用他克莫司。随访至2018 年9月，患儿无类似症状再发。

病例2，男童，7岁，于2011年确诊为地中海贫血，于2017年12月28日开始接受非亲缘allo-HSCT治疗。预处理方案为白消安、环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白和氟达拉滨，GVHD预防方案为他克莫司、吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤。2018年1月8日回输外周血干细胞。1月19日(即移植后11 d)出现急性GVHD，给予他克莫司、甲强龙、吗替麦考酚酯和巴利昔单抗联合治疗GVHD。2月9日(即移植后32 d)患儿出现全身肌肉抽搐、意识障碍，伴双眼向上凝视、小便失禁，测血压160/110 mmHg。行头颅CT提示右侧枕顶叶斑片状低密度灶，头颅MRI提示两侧额顶枕叶皮层下脑回状或斑片状T2加权成像及FLAIR序列高信号影，T1加权成像呈等、稍低信号，边缘模糊，相应脑回稍肿胀。经多学科会诊后诊断为PRES。停用他克莫司，应用甲强龙、吗替麦考酚酯和CD25单克隆抗体联合治疗GVHD，给予地西泮镇静、硝苯地平联合福辛普利降血压、间断白蛋白脱水治疗。经治疗后患儿症状逐渐缓解，2月28日给予环孢素预防GVHD。随访至2018年9月，患儿仍在使用环孢素预防GVHD，无类似症状再发。

2 讨 论

PRES于1996年由 Hinchey等[3]首次报道，表现为典型的急性神经系统症状和可逆性皮质及皮质下血管源性脑水肿[2]。PRES是allo-HSCT少见的移植相关并发症，其机制尚未完全阐明，可能与高血压和药物毒性等有关[2，4-6]：(1)严重的高血压导致脑血管自动调节障碍，随后出现大脑高灌注并血管损伤、血脑屏障受损和血管源性脑水肿；(2)细胞毒性药物及免疫抑制剂可直接损伤血管内皮细胞，导致大脑低灌注和脑缺血。虽然PRES通常是可逆的，但诊治不及时可导致危及生命的并发症和永久性神经损伤[6]。

PRES主要表现为癫痫发作、意识障碍、头痛、视觉障碍等急性神经系统症状。PRES症状的发生频率因不同的研究样本量和人群而不同，其中以癫痫发作多见，其发生率为60%～75%，其次为意识障碍、头痛及视觉障碍等。PRES的症状通常在治疗后1周改善，临床症状的恢复早于影像学表现[2，4，6]。文献报告，成人allo-HSCT后发生PRES的中位时间为30 d，82%的病例发生在100 d内[6]。本组2例PRES均发生在allo-HSCT后100 d内，有抽搐、意识障碍和头痛等表现，与文献报道相似。

影像学检查对PRES的诊断有重要意义。PRES最具特征的影像学异常是双侧大脑半球皮质及皮质下血管源性水肿，病灶主要发生在顶枕叶(50%～95%)，其次为额颞叶(50%)，基底节、脑干、小脑等区域亦可受累[6]。CT对脑出血有诊断优势，但在PRES诊断上不如MRI敏感性高，超过一半的PRES患者CT结果可呈阴性。PRES典型的MRI表现为T1加权成像上等或低信号灶，T2加权成像、FLAIR上高信号灶[4，6-7]。本组2例患儿中，有1例发病时CT结果阴性，但MRI结果均为阳性。因此，临床症状考虑PRES者应尽快行MRI以明确诊断[7]。

识别PRES发生的危险因素有助于及时诊治PRES。相关研究表明，移植后PRES的发生与GVHD、高血压、钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)、细胞毒性药物及原发病等有关[6，8]。GVHD可通过激活供者T细胞和释放促炎性因子损伤血管内皮细胞，进而导致PRES[8]。CNI(如环孢素或他克莫司)用于GVHD的防治，其细胞毒性可直接损伤血管内皮细胞。高CNI血药浓度可导致PRES发生率增高，但CNI血药浓度水平低的情况下亦可发生PRES[6]。高血压是CNI最常见的副作用之一，可引起脑血管自动调节功能障碍，导致脑水肿，进而导致PRES[6，8-9]。另外，有学者报告血红蛋白病患者移植后发生PRES的概率比其他疾病更高，可能是过多输血后铁过载损害肝功能，进而导致药物相关神经毒性风险增高[9-10]。本组2例均为地中海贫血患儿，移植过程中使用了CNI，移植后均出现高血压及急性GVHD，这些均为文献报告过的PRES相关高危因素。

PRES大多是可逆的，但诊治不及时可导致神经系统永久性损害甚至死亡[2，4，11]。发生PRES后应立即暂停使用CNI，调整抗GVHD方案，控制血压，并给予镇静、抗癫痫及对症治疗。适当降低血压或可阻止血管源性水肿发展为细胞毒性水肿、脑梗死甚至永久性神经功能损害。对于严重高血压者，应平稳降血压，以最初几小时内将血压降低25%为宜[4，6，8]。经治疗症状缓解后继续沿用或更换免疫抑制剂治疗，大多数患者无PRES再发[8]。对于本组2例地中海贫血患儿，发病后立即停用CNI，经控制血压、镇静、抗癫痫等对症治疗后病情均获得完全缓解。

总之，allo-HSCT后出现高血压、抽搐和意识障碍等神经系统症状，应及时行头颅MRI和CT检查明确PRES的诊断。诊断PRES后应停用CNI，并给予控制血压及镇静对症治疗，以减少中枢神经系统永久性损害。