子痫前期与肠道菌群

余婷，关德凤，张冬萍，彭芸花

子痫前期是妊娠期特有疾病，可累及全身多个器官，是导致孕产妇及围生儿患病率和死亡率升高的主要原因之一，可影响2%～8%的孕产妇。虽然近年因产前保健的普及以及临床诊治的规范化推广，子痫前期的发生率和妊娠期高血压疾病所致死亡率呈下降趋势，但大多数孕产妇的死亡仍与子痫前期有关。全球每年约有5万孕产妇死于子痫前期或子痫[1]。如英国，因子痫前期和子痫死亡者占孕产妇死亡的15%，其中有2/3与子痫前期有关[1]。2014年Abalos等[2]报道妊娠期子痫前期、子痫和慢性高血压的发病率分别为2.16%、0.29%和0.28%。因此，对于子痫前期仍需要足够重视。正常妊娠时母体需经历一系列生理变化，以支持胎儿胎盘的生长，包括免疫、内分泌和代谢适应，同时肠道菌群及其代谢也会发生与宿主生理和免疫适应相关的变化[3]。当肠道菌群发生紊乱时可能导致母体适应不良，产生多种妊娠期疾病，包括胎儿生长受限、自然流产和子痫前期[3-4]。由此可见，肠道菌群与子痫前期有一定的相关性。现通过探讨子痫前期发病机制，对子痫前期与肠道菌群相关性的研究进展进行综述。

1 子痫前期的发病机制

1.1 血管因素胚胎正常着床时，固定绒毛滋养细胞会侵入妊娠子宫蜕膜，充分重铸子宫螺旋动脉，使螺旋动脉阻力降低，胎盘血流量增加；同时，子宫的自然杀伤（NK）细胞会分泌一系列促血管生成因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PlGF）等。而在子痫前期绒毛滋养细胞浸润和子宫螺旋动脉重铸异常[5]，出现胎盘缺血，诱导抗血管生成因子，包括可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFlt-1）和可溶性内皮糖蛋白（sEng）的生成增加。sFlt-1是VEGF的跨膜受体，在血液中能够与VEGF和PlGF结合，导致高sFlt-1和低VEGF、PlGF状态的出现，从而促进子痫前期的发病[6-7]。2016年，Thadhani等[8]研究通过全血单采术去除子痫前期孕妇血液中的sFlt-1后，尿蛋白/肌酐显著降低，并且可能延长妊娠时间而不会对母体或胎儿造成严重不良后果。此外，sEng可通过损害转化生长因子β（TGF-β）及其下游信号传导途径来影响一氧化氮合酶（eNOS）活化和血管舒张，从而促进子痫前期的发生、发展[7]。在妊娠中，eNOS和抗氧化血红素加氧酶2（HO-2）表达减少、胎盘释放的内皮素1（ET-1）增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）异常，均可导致胎盘、肾脏和其他器官血管床的收缩，导致全身氧化应激和微栓子的形成，诱导缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的产生，促进子痫前期的进展[9]。

1.2 免疫平衡失调妊娠是一种成功的半同种移植现象，其成功有赖于母-胎间的免疫平衡。正常妊娠妇女的母-胎免疫耐受是由妊娠子宫内的多种免疫亚群介导，包括巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、NK细胞和调节性T细胞（Treg）[10]。正常妊娠妇女对胎儿组织的细胞免疫表现为低应答，使自然杀伤性T（NKT）细胞产生的1型辅助性T细胞（Th1）和Th2之间的免疫维持平衡状态；Th2细胞能够产生抗炎介质，包括白细胞介素 4（IL-4）、IL-10 和 TGF-β，发挥免疫抑制作用而维持妊娠；Th1细胞分泌的促炎介质，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、γ干扰素（IFN-γ）和单核细胞趋化蛋白 1（MCP-1），则可引起流产或子痫前期；若Th1/Th2平衡被打破，可导致子痫前期的发生[10-11]。此外，一项荟萃分析表明，Treg缺乏可导致母-胎免疫耐受平衡失调，促进子痫前期的发生[12]。

1.3 全身炎症反应Toll样受体4（TLR4）在胎盘、白细胞和肾脏细胞中最丰富，这类受体负责诱导炎性细胞因子。发生子痫前期时胎盘和肾脏TLR4过度表达[13]，导致炎性细胞因子增加以及胎盘、肾脏功能障碍，而子痫前期的发生不仅与促炎细胞因子的增加有关，而且还与抗炎细胞因子的减少有关，最重要的促炎细胞因子是 IFN-γ、TNF-α 和 IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18，抗炎细胞因子有IL-10[14]。Qian等[15]进行了一项随机双盲安慰剂对照临床试验发现，维生素D缺乏可诱导TLR4受体过度表达，促炎细胞因子包括TNF-α、IL-1和IL-6分泌增加，以及抗炎细胞因子IL-10分泌减少，参与子痫前期的发病。同时，应用抗氧化剂如维生素E、维生素C、β-胡萝卜素等预防子痫前期的发生已开展相应的研究。

2 肠道菌群

2.1 概述人体肠道含有约100万亿个微生物，包括多达1 000种不同的细菌、酵母和寄生虫，是人体最大最复杂的微生物群，携带的基因至少比整个人类基因组多100倍。有文献报道成人肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌、放线菌和变形菌4个群集组成，其发挥着影响人体生理和病理各种功能特性。近年肠道菌群成为研究的焦点，通过分析人类肠道菌群的组成和功能，发现肠道菌群具有影响宿主代谢平衡和导致疾病的潜在作用[16]。

2.2 妊娠期肠道菌群的生理变化人体肠道菌群的种类和数量是相对稳定的，同时也会由于饮食、内分泌、卫生习惯、年龄及卫生条件等因素的影响而改变。Koren等[17]研究发现从妊娠早期到妊娠晚期肠道菌群构成发生了显著改变，到妊娠晚期母体肠道菌群的多样性总体呈下降趋势，但是放线菌和变形菌数量是增加的，肠道菌群类似于发生肠道炎症、肠道疾病和肥胖的患者。另有研究通过分析妊娠早、中、晚期肠道菌群种类，发现拟杆菌门是华南地区孕妇的主要细菌，妊娠晚期疣微菌门几乎消失，软壁菌门的数量有所增加；在子痫前期患者中，随妊娠周数增加，产气荚膜梭菌和布雷德菌等致病菌数量有所增加，有益菌灵巧粪球菌减少[18]。

3 子痫前期与肠道菌群的相关性

肠道菌群可能通过多种机制潜在影响宿主病理生理过程，包括：①合成自主神经系统内的神经递质，改变血管张力和血管内皮功能；②影响宿主免疫调节；③影响宿主全身炎症反应，从而引起子痫前期的发病、进展。

3.1 肠道菌群与血管因素肠道中存在RAAS而发挥一定的作用[19]。有报道称，一些肠道共生细菌在黏蛋白消化过程中会产生血管紧张素转化酶抑制剂、肾素抑制剂和抗氧化分子，以及在肠肝循环中与胆汁盐结合的类固醇能够合成醛固酮，从而引起全身血管收缩以及血管内皮功能受损，由此引起子痫前期的发病[19]。2016 年，Gomez-Arango 等[20]研究发现肠道菌群中臭杆菌（Odoribacter）的丰度与纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）呈负相关；Odoribacter是一种革兰阴性杆菌，能够通过体外发酵碳水化合物合成琥珀酸盐、丙酸盐、乙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐和异戊酸盐；其产生的丁酸盐可以抑制PAI-1产生，从而减少由eNOS抑制引起的血管收缩以及血管内皮功能受损。因此，通过肠道微生物组代谢物降低PAI-1水平可能会减少子痫前期的发生。

3.2 肠道菌群与免疫调节研究发现，肠道菌群可以直接和间接影响免疫系统成分。首先，肠黏膜中的细菌、肠上皮细胞和免疫细胞失衡时可导致免疫异常，这一过程主要是由Treg细胞抑制，Treg细胞是在胸腺和外周免疫系统产生的多种CD4+T细胞群[21]。有研究表明，肠道菌群的代谢产物丁酸盐可以抑制巨噬细胞中的核因子κB（NF-κB）活化及组蛋白乙酰化（HDAc），其中NF-κB是一种真核转录因子，参与控制许多细胞反应，包括免疫和炎症反应；HDAc可以抑制抗原呈递细胞（APC）中多种促炎细胞因子的产生，促进M1型巨噬细胞转化为M2型巨噬细胞，减少TLR信号，破坏抗原呈递，并减少主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类和共刺激分子表达，减少炎症对Treg细胞的直接抑制及对APC刺激作用，并防止效应T细胞（Teff）对Treg细胞介导的抑制抗性[22-23]。研究还发现丙酸盐和丁酸盐可以通过调节Treg细胞生成和抑制HDAc功能，从而在整个动物水平中发挥潜在作用[23]。其次，在妊娠期间，肠道的细菌可能通过肠道中的树突状细胞介导移位到胎盘组织[24]，而丁酸盐可通过影响紧密连接的组装和黏蛋白的合成来减弱肠道菌群移位，增加肠道屏障功能[22，25]。

3.3 肠道菌群与全身炎症反应肠道内的多种正常菌群，如梭状芽孢杆菌、拟杆菌等，可通过TGF-β信号转导通路对机体免疫发挥调节作用，如TGF-β可通过抑制IL-12受体β2的表达而抑制Th1细胞分化，引起Th1细胞介导的免疫反应下调，从而调节Th1/Th2平衡[26]。肠道中革兰阴性菌含有脂多糖（LPS），即TLR4的强激活剂，LPS与TLR4的结合能激活广泛的细胞信号传导途径，从而诱导炎症反应和细胞因子表达和分泌，导致子痫前期的发病。而肠道菌群的代谢产物如短链脂肪酸，特别是丙酸盐和丁酸盐，可以通过抑制LPS，从而抑制细胞因子包括IL-6、IL-12、p40在人类成熟树突状细胞中的表达[25]。此外，与正常妊娠相比，C反应蛋白在子痫前期中水平更高[27]。Asemi等[28]研究发现，补充多种益生菌可显著降低机体C反应蛋白水平，改善全身炎症反应状态。

4 调整肠道菌群治疗子痫前期

4.1 饮食结构肠道菌群组成的变化能够通过饮食调整来实现。研究发现，肠道菌群的组成与长期的饮食习惯关系密切，如拟杆菌和放线菌与高脂饮食呈正相关，与膳食纤维摄入呈负相关，厚壁菌和变形菌正好相反[29]。另有研究发现膳食纤维摄入较多可以降低妊娠期子痫前期的发病风险[30]。挪威的一项前瞻性队列研究发现，在妊娠期间食用有机蔬菜可以降低子痫前期的发病风险，其可能原因是有机蔬菜可能降低了农药、有害植物代谢物的暴露或者影响了肠道菌群的组成[31]。

4.2 微生态调节剂益生菌干预已被证明可有效调节动物肠道屏障完整性和肠道菌群组成，显著降低餐后血糖和胰岛素浓度，改变与代谢异常相关的生化参数，达到降低子痫前期发生率的目的。其可能的机制包括乳酸杆菌和双歧杆菌在内的益生菌菌株能够通过乳蛋白的蛋白水解、发酵作用，产生具有血管紧张素转换酶（ACE）抑制活性的物质，从而发挥降压作用[32-33]；此外，干酪乳杆菌CCFM419具有通过潜在的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号传导途径和短链脂肪酸/肠道微生物群途径改善胰岛素抵抗和高血糖的潜在能力[34]。14项随机安慰剂对照临床试验的荟萃分析结果表明，益生菌发酵乳能够显著降低孕期血压[35]。挪威母婴队列研究证实经常食用益生菌可降低初产妇子痫前期的发病风险[36]。

5 结语

综上所述，肠道菌群与子痫前期的发病及进展有密切关系，可能致病途径包括血管因素、免疫平衡失调和全身炎症反应。未来可将通过改变肠道菌群，恢复肠道菌群的定植及定植抗性作为子痫前期潜在的治疗目标。随着对子痫前期和肠道菌群机制相关性的深入研究，为预防或延缓子痫前期的发生、发展提供了新的思路。但人体肠道菌群数量非常庞大、结构极其复杂，其结构和功能受到饮食结构、环境因素、遗传因素等多方面共同影响。随着基因组测序技术及生物信息学技术的发展，人类对肠道菌群仅有了初步的认识。具体的肠道菌群组成、肠道菌群失调的量化标准、肠道菌群失调后导致子痫前期的发病机制仍待进一步研究。