子宫内膜异位症与卵巢癌关系的研究进展

门文婷，韩春颖，刘珊珊，王渠源

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是一种良性疾病，但与癌症有一些共同的特征，如炎症、组织侵袭、诱导血管生成、免疫细胞功能障碍以及局部雌激素分泌失调等。1925年Sampson[1]首次提出EMs相关卵巢癌（endometriosis associated ovarian cancer，EAOC）的组织病理学诊断标准：①癌组织和异位内膜并存于同一病变；②二者具有组织学相关性；③排除其他原发肿瘤的存在。1953年Scott[2]补充了EAOC的诊断标准：镜下可见异位子宫内膜向恶性移行的组织学证据。有文献报道，EMs患者患卵巢癌的风险比无EMs的妇女增加30%～40%[3]。通过对不列颠哥伦比亚省癌症局以及温哥华总医院中的卵巢癌患者进行筛选，建立的卵巢癌数据库分析发现，有51%的透明细胞癌和43%的EAOC患者在最终病理报告中发现了EMs病灶[4]。子宫内膜样癌和透明细胞癌与卵巢 EMs（ovarian endometriosis，OE）有关，OE妇女需要定期复查，密切监测病情变化，必要时行手术治疗，以明确肿瘤性质，提高对该病的认识，降低EAOC的发病率和死亡率。

1 EMs进展为卵巢癌的危险因素

对于患EMs的女性，非典型EMs向卵巢透明细胞癌和子宫内膜样癌的转化[5]，除了发病机制外，年龄增长（≥45岁，绝经前或绝经后）、生活方式、抑郁、盆腔炎、未生育、较大的子宫内膜异位瘤体（＞9 cm）及激素过多（内源性或外源性）等都是卵巢癌的高危因素[6]，这些因素有助于医生识别高危患者。

EMs随着患者绝经期的出现病情会逐渐缓解而不会进一步加重，因此，晚发性EMs（≥45岁，绝经前或绝经后）的妇女可能有较大恶性转化的风险[5]。生活状况和生活方式对于预防恶性转化有重要意义[6]。抑郁症是一种常见的公共健康问题，已发现其与各种健康问题有关，如肥胖和代谢紊乱，而有研究也将其与EAOC风险增加联系起来[7]。有生育史的EMs患者进展为卵巢癌的发病率比无生育史EMs患者进展为卵巢癌的发生率低；无生育史患者中，与无EMs的妇女相比，患有EMs的妇女患卵巢癌的风险增加（HR=2.33，95%CI：1.02～5.35）；一直未生育的患者患卵巢癌的风险是有生育史者的3倍（HR=3.11，95%CI：1.13～8.57），而成功妊娠的 EMs妇女患卵巢癌风险较低且无显著增加（HR=1.52，95%CI：0.34～6.75）[8]。因此，推动EMs患者不孕症的治疗有助于防止EMs向卵巢恶性肿瘤的发展。

2 EAOC的发病机制

临床上根据EMs病灶存在的部位分为3种类型：OE、浅表腹膜EMs和深部浸润EMs[9]。通过基因测序和免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）研究在EAOC附近发现了EMs的突变，证实EAOC起源于子宫内膜异位病变[4]。研究表明，EMs发生恶变与以下几方面有关：芳香化酶表达和活性增加有关的雌激素失调、雌激素介导的黄体酮受体表达抑制；由逆行月经或EMs本身引起的炎症反应；高铁水平引起的氧化应激导致血管生成增加、EMs增生；铁介导的DNA损伤和体细胞突变增加导致潜在致癌基因突变[10]。

有研究在EAOC中发现体细胞突变和其他基因组畸变，如AT丰富结构域1A（AT rich interactive domain1A，ARID1A）[11]、鼠类肉瘤病毒基因（KRAS）[12]、磷脂酰肌醇3激酶催化亚单位α基因（phosphoinositide-3-kinasecatalytic alpha polypeptide gene，PIK3CA）[13]突变，错配修复酶的表达缺失[14]和组织特异性基因拷贝数的变化[15]，EMs中已知癌基因位点的杂合性丢失[16]，癌症转化相关的单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphism，SNPs）[17]都与 EAOC 发生有关。

2.1 ARID1A调控细胞增殖和基因组稳定性ARID1A通过调节细胞周期或促进细胞凋亡，抑制EAOC卵巢透明细胞癌细胞系和子宫内膜样癌细胞系的细胞增殖和移植肿瘤的生长。同时ARID1A可通过参与DNA损伤修复和错配修复，防止染色体序列突变和结构畸变来维持基因组稳定性[18]。2010年全基因组测序研究发现EAOC（卵巢透明细胞癌和卵巢子宫内膜样癌）患者体细胞中ARID1A的突变率分别为46%～57%和30%[19-20]。另有学者通过对卵巢透明细胞癌附近的癌前病变组织研究发现，86%的非典型EMs中均见ARID1A的丢失[21]。

2.2 ARID1A与PIK3CA突变共同促进EAOC的进展ARID1A在EMs转化为卵巢癌过程中发挥作用，但有研究表明在ARID1A突变或丢失的情况下，也可无EMs的恶变，从而证实ARID1A突变本身不足以导致癌症[22]。研究表明，EAOC特别是卵巢透明细胞癌中检测到PIK3CA突变，EAOC及附近的EMs病灶中发现PIK3CA和ARID1A基因突变[11]。有研究发现，在PIK3CA突变的57例卵巢透明细胞癌中，有41例（72%）发现ARID1A突变或丢失，而在没有PIK3CA突变的95例卵巢透明细胞癌中，只有41例（43%）发现ARID1A突变或丢失[21]。有研究认为，在卵巢透明细胞癌中ARID1A突变或蛋白表达缺失常与PIK3CA突变同时发生，ARID1A突变可能与PIK3CA突变协同作用，共同促进EAOC的发展[18]。

2.3 EAOC的发病机制其他方面研究除ARID1A突变及PIK3CA突变外，其他方面的改变也促进EMs向EAOC的进展。通过IHC检测BAF250a的表达研究表明，EAOC附近的EMs病灶或不典型EMs区域中，67%～80%的患者都存在BAF250a的表达缺失，BAF250a蛋白表达缺失可能是BAF250a阴性EMs相关卵巢癌发生的早期分子事件[9]。在EMs病变组织中，补体通路中的基因表达失调比正常组织更明显，补体通路通过多种机制支持肿瘤生长，补体通路上调与KRAS基因表达失调有关[23]。Lee等[24]报道的一项超过15 000例卵巢癌患者的荟萃分析中评估了已经确定的与EMs相关的38个SNPs，其中 8 项（rs7515106、rs7521902、rs742356、rs4858692、rs1603995、rs4241991、rs6907340 和 rs10777670）与卵巢癌的关系密切。有研究指出，65%的致癌基因突变是由于DNA修复异常所致，调节EMs的miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141、miR-429、miR-30a、miR-145和miR-205突变可促进疾病向EAOC 进展[25]，这一组已识别的微小 RNA（miRNAs）有望成为EAOC诊断和预后的精确生物标志物，用于评估疾病从良性状态向恶性状态转变的风险。

因此，ARID1A突变既不是EAOC发生的必需突变，也不是EAOC发生的显著决定因素。EMs中BAF250a的缺失可能代表EAOC前体病变，EAOC发生是由于体细胞突变和其他基因组畸变等多种因素造成的。目前，EAOC的发病机制还不明确，还需大量的临床研究进一步明确EAOC的分子机制。

3 EAOC与无EMs相关卵巢癌的临床特点比较

上皮性卵巢癌患者中3.4%～52.6%伴有EMs，患病率的差异可能是由于研究EMs的分类标准不同，与无EMs相关的卵巢癌患者相比，EAOC患者较年轻，早期可明确诊断，组织学级别较低，复发率较低[26]。EAOC 患者的平均年龄较低，为（45.1±7.3）岁，多发生于早期（Ⅰ～Ⅱ期，92.7%），且肿瘤的级别较低（1～2级，53.7%），无淋巴结转移率高（82.9%），初级减瘤术后无残留疾病率较高（87.8%）[27]。伴有EMs和无EMs的卵巢癌患者在肿瘤细胞减灭术后辅助化疗周期数和铂敏感度方面无差异，在国际妇产科联盟（FIGO）分期、肿瘤分级、肿瘤残余病灶、淋巴结转移方面存在差异，EMs尚不能作为卵巢癌独立的预后因素，表明EMs可能是上皮性卵巢癌的前兆，但不是癌症发病后恶化的因素[27]。因此，疾病的早期发现、早期诊断、早期治疗对EAOC患者的生存有益。

4 EAOC的诊断

EAOC诊断及鉴别诊断较困难，诊断主要基于临床症状、实验室检查和影像学检查，最终还要依据病理学作最后诊断。

4.1 临床症状EMs引起的卵巢癌多在早期得到诊断，可能与EMs相关的症状，如：进行性痛经、性交疼痛、大便困难、排尿困难、慢性盆腔痛以及EMs合并不孕有关，同时子宫病变（如内膜增生、内膜息肉以及子宫腺肌病）的密切随访使疾病能够早期发现[27]。

4.2 实验室检查EAOC患者一旦出现EMs的症状就可能早期诊断，如果血清学检测能早期发现EMs的癌变将大大提高患者的生存率。糖类抗原125（CA125）是诊断EAOC的血清学标志物，敏感度高，特异度低[28]。人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）在卵巢癌中过表达，具有较高的诊断特异度，在EAOC中显著增加，且不受月经周期的影响[29]。2015年Dobrzycka等[30]首次在上皮性卵巢癌患者体内检测出血清第二线粒体激活蛋白（second mitochondrial activator of caspase，Smac），其是一种促凋亡因子，通过与凋亡抑制蛋白特异性结合，促进肿瘤细胞的凋亡，卵巢癌的形成是癌细胞成功逃逸凋亡的结果，因此，Smac在EAOC的诊断中可能更有价值。血清Smac的表达与EAOC的分期和病理分级呈负相关，其表达水平明显低于卵巢良性肿瘤，而EAOC中HE4和CA125表达水平明显高于卵巢良性肿瘤。随着化疗次数的增加，Smac水平逐渐升高，HE4和CA125水平逐渐降低，化疗2个疗程后Smac、HE4和CA125逐渐恢复正常。Smac、HE4和CA125联合检测敏感度高达98.33%，特异度达75%，术前、术后血清表达水平差异有统计学意义[31]。因此，血清Smac联合CA125、HE4对EAOC复发预测、病情监测和疗效评价都有重要作用，这对EAOC的早期诊断和病情监测以及提高患者的生存率有重要的临床价值，今后在临床工作中需要对更多EAOC患者进行分析以发现敏感度更高的肿瘤标志物。

4.3 影像学检查经阴道超声（transvaginal ultrasound，TVUS）是EMs首选的影像学检查方法。在良性OE和EAOC中均可见壁结节和乳头状突起，这增加了临床医生对疾病的诊断难度[32]。有研究表明，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）对鉴别良性OE和EAOC有重要的临床意义，与良性OE患者的囊肿相比，EAOC患者的囊肿直径和囊肿壁内结节更大，壁结节的高度（＞1.5 cm）、高度-宽度比（height-width ratio，HWR）（＞0.9）和囊肿最大直径（＞7.9 cm）是区分EAOC与良性OE的独立预测因子[33]。位于腹侧的囊肿恶性的可能性更大，这种潜在的特征可能有助于临床医生的术前诊断。良性OE在T1加权图像（T1WI）通常表现为高信号（90.5%），T2WI上表现为不同信号强度，一旦发生恶变，T1WI和T2WI的强度模式可以改变，T1WI表现为不同信号强度，在T2WI上不显示低信号强度，通常有增强的壁结节（92.5%）[33]。

因此，可以根据以上的辅助检查，明确肿瘤性质。但目前还未发现特异性的实验室检查和影像学检查方法，今后需要更多的临床研究去评估肿瘤标志物、超声成像及MRI检查，进一步明确辅助检查对鉴别良性OE和EAOC的可靠性。

5 结语

目前，对EAOC患者的研究目标是发现有癌变潜能的EMs患者，采取后续干预措施，以减少EAOC的发生并改善患者预后。建议通过应用新技术确定生物标志物，通过对循环肿瘤DNA的研究，可早期发现基因组失调在EMs患者癌前病变方面发挥的作用，确定癌症特异性突变，对原发性和复发性疾病的诊断、治疗和预后预测都有价值[34]。将目前已知的降低EAOC风险的干预措施应用于临床，对预防EAOC尤为重要。有研究显示定期口服避孕药5年可使EAOC风险降低20%～30%，另外由于输卵管可能是导致EMs病因和传播的管道，输卵管结扎可降低EAOC风险（子宫内膜样癌和透明细胞癌的风险降低近50%）[35]。因此，对于那些寻求永久避孕的妇女来说输卵管结扎是一个不错选择，应该予以考虑。同时，对于EMs伴高危因素的患者，机会性输卵管切除术可能降低患卵巢癌的风险，应予以考虑。了解EAOC的分子生物学机制是治疗的关键，EMs妇女患卵巢癌的风险增加，需要对更多相关病例进行分析，以进一步明确EMs与卵巢癌之间的关系。